Bariera krew-mózg a niewydolność serca – nowe odkrycia naukowe

Czy bariera krew-mózg ma znaczenie w niewydolności serca?

Niewydolność serca a bariera krew-mózg – nowe odkrycia dotyczące roli angiotensyny II i wpływu treningu fizycznego

Niewydolność serca (HF) to nie tylko schorzenie kardiologiczne, ale także stan wpływający na funkcjonowanie układu nerwowego. Najnowsze badania rzucają światło na mechanizmy łączące dysfunkcję serca z zaburzeniami bariery krew-mózg (BBB) oraz wskazują na potencjalne terapeutyczne korzyści płynące z treningu fizycznego i blokady układu renina-angiotensyna.

Naukowcy od dawna wiedzą, że HF charakteryzuje się nie tylko upośledzeniem funkcji skurczowej serca, ale także nadmierną aktywacją układu renina-angiotensyna (RAS), zaburzeniami wrażliwości baroreceptorów i nierównowagą autonomiczną prowadzącą do nadmiernej stymulacji układu współczulnego. Niewydolność serca jest również uznawana za chorobę o niskim stopniu stanu zapalnego, prowadzącą do aktywacji mikrogleju i uwalniania cytokin prozapalnych w obrębie jąder autonomicznych, emocjonalnych i poznawczych, co przyczynia się do zaburzeń sercowo-naczyniowych, lękowych, depresyjnych i poznawczych.

“Wcześniejsze badania wykazały, że zarówno inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora AT1, jak i trening fizyczny obniżają aktywność układu renina-angiotensyna i normalizują wywołane przez angiotensynę II efekty oksydacyjne i prozapalne u zwierząt z niewydolnością serca” – podkreślają autorzy badania.

Jak trening fizyczny i losartan wpływają na funkcje mózgowe?

W najnowszym badaniu naukowcy skupili się na analizie wpływu treningu fizycznego na lokalną ekspresję angiotensyny II (Ang II) w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN) – ważnym ośrodku integracji autonomicznej. Badacze przeanalizowali parametry hemodynamiczne i autonomiczne, przepuszczalność BBB oraz ultrastrukturę naczyń mózgowych, ze szczególnym uwzględnieniem transcytozy i struktury połączeń ścisłych. Dodatkowo ocenili wpływ ćwiczeń na aktywność mikrogleju.

Badanie przeprowadzono na szczurach z indukowaną niewydolnością serca, które podzielono na cztery grupy: zwierzęta prowadzące siedzący tryb życia otrzymujące placebo (Veh-S) lub losartan (Los-S) oraz poddane treningowi fizycznemu otrzymujące placebo (Veh-T) lub losartan (Los-T). Niewydolność serca wywołano poprzez podwiązanie tętnicy wieńcowej przedniej zstępującej. Cztery tygodnie po zabiegu, u szczurów wykonano badanie echokardiograficzne, aby potwierdzić skuteczność zawału mięśnia sercowego. Do badania włączono tylko szczury z frakcją wyrzutową ≤42%.

Protokół treningowy obejmował adaptację do chodzenia/biegania na bieżni, a następnie trening (50-60% maksymalnej intensywności, 0% nachylenia) wykonywany 1 godzinę dziennie, pięć dni w tygodniu przez osiem tygodni. Jednocześnie z protokołami treningowymi i siedzącymi, szczury z HF poddawano leczeniu losartanem (20 mg/kg/dzień w wodzie pitnej) lub placebo (woda pitna) przez osiem tygodni.

Wyniki badania przyniosły kilka fascynujących odkryć. U szczurów z niewydolnością serca prowadzących siedzący tryb życia i otrzymujących placebo stwierdzono zwiększoną przepuszczalność BBB w obrębie PVN, co manifestowało się wyciekiem barwnika o niskiej masie cząsteczkowej (FITC-10kDa) do miąższu mózgu. Ten efekt był niemal nieobecny w pozostałych grupach. Ilościowa analiza potwierdziła, że obszar wycieku FITC wynosił 10,2±0,8% w grupie Veh-S i został znacząco zmniejszony przez trening, losartan lub kombinację obu interwencji (odpowiednio o 88%, 77% i 88%).

Analiza ultrastrukturalna składników BBB w kapilarach PVN wykazała, że średnica światła naczyń, zmniejszona u szczurów Veh-S, była znacząco zwiększona w pozostałych grupach (o 17-29%). Grubość błony podstawnej, większa u szczurów Veh-S, została zredukowana przez trening fizyczny, losartan i kombinację obu. Co ciekawe, liczba pęcherzyków transkomórkowych/kapilarę, wyższa w grupie Veh-S, została znacznie i podobnie zmniejszona przez trening, losartan i kombinację obu (o odpowiednio 83%, 75% i 80%), wskazując na znaczną redukcję transcytozy absorpcyjnej przez BBB.

Badacze ocenili również wpływ ćwiczeń i losartanu na występowanie połączeń ścisłych (TJ), odpowiedzialnych za transport parakomórkowy przez BBB. Stosunek TJ do granicy kapilar był podobnie zwiększony w grupach Veh-T, Los-S i Los-T (średnio o 87%), sugerując istotne zwiększenie ich odporności na transport substancji hydrofilowych przez drogę parakomórkową.

Badanie wykazało również, że ekspresja Ang II w PVN była znacznie zwiększona u szczurów z niewydolnością serca leczonych placebo i prowadzących siedzący tryb życia, a trening, losartan i ich kombinacja powodowały znaczące zmniejszenie ekspresji Ang II (odpowiednio o 44%, 65% i 67%). Podobnie immunofluorescencja IBA-1 (marker mikrogleju) była podwyższona w grupie Veh-S, ze znaczącymi redukcjami w pozostałych trzech grupach. Asocjacja Ang II z komórkami mikrogleju była większa u szczurów prowadzących siedzący tryb życia leczonych placebo i znacznie zmniejszona przez ćwiczenia, losartan i kombinację obu.

Szczególnie interesujące były zmiany w fenotypie morfologicznym komórek mikrogleju. Komórki mikrogleju szczurów Veh-S z niewydolnością serca wykazywały powiększone ciało komórkowe, krótkie wypustki i nieliczne rozgałęzienia końcowe, co jest charakterystyczne dla aktywowanego mikrogleju. Zupełnie inny wzorzec zaobserwowano w pozostałych trzech grupach eksperymentalnych, które wykazywały mniejsze rozmiary ciała komórkowego oraz liczne i rozgałęzione wypustki, charakteryzujące homeostatyczny mikroglej.

Analiza ilościowa potwierdziła znaczące zmniejszenie rozmiaru ciała komórkowego w grupach Veh-T, Los-S i Los-T (odpowiednio o 27%, 32% i 42% w porównaniu z Veh-S). Ponadto zarówno trening, jak i leczenie losartanem zwiększyły liczbę zakończeń mikrogleju (odpowiednio o 53%, 41% i 56% u szczurów Veh-T, Los-S i Los-T). Szczegółowa analiza wykazała również, że trening zwiększył liczbę i długość wypustek komórek mikrogleju w grupie Veh-T (odpowiednio o 23% i 56%).

Wyniki badania wykazały również, że dostępność Ang II w PVN była ujemnie skorelowana ze szczelnością połączeń ścisłych i dodatnio skorelowana zarówno z transcytozą absorpcyjną, jak i gęstością mikrogleju. Dysfunkcjonalne mechanizmy transportu i aktywacja mikrogleju determinowały nie tylko znaczne zwiększenie przepuszczalności BBB, gdy zawartość Ang II w PVN wzrasta, ale także zwiększoną aktywność współczulną, nierównowagę autonomiczną i zmienność ciśnienia.

“Nasze dane wskazują, że lokalna dostępność angiotensyny II w jądrach autonomicznych indukowana przez niewydolność serca, ćwiczenia i losartan jest kluczowym regulatorem funkcji bariery krew-mózg, reaktywności mikrogleju i autonomicznej kontroli krążenia” – podsumowują badacze.

Czy wyniki badań otwierają nowe perspektywy w leczeniu niewydolności serca?

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. Wskazują, że zarówno trening fizyczny, jak i blokada receptorów AT1 mogą być skutecznymi strategiami w poprawie funkcji BBB i zmniejszaniu nadmiernej aktywacji współczulnej u pacjentów z niewydolnością serca, nawet przy utrzymującej się dysfunkcji serca. Dane podkreślają również równą skuteczność ćwiczeń i blokady AT1R w korygowaniu deficytów wywołanych niewydolnością serca i poprawie sprawności sercowo-naczyniowej u pacjentów z niewydolnością serca.

Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia niewydolności serca? Badanie sugeruje, że włączenie regularnej aktywności fizycznej do protokołów leczenia może przynieść korzyści porównywalne z farmakoterapią w zakresie normalizacji funkcji BBB i kontroli autonomicznej. Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych odkryć w praktyce klinicznej? Z pewnością konieczne są dalsze badania kliniczne, aby potwierdzić te efekty u ludzi i ustalić optymalne protokoły treningowe.

Warto również zauważyć, że badanie to koncentrowało się wyłącznie na samcach szczurów. Jak podkreślają autorzy: “Ograniczeniem tego badania jest fakt, że eksperymenty przeprowadzono tylko na samcach szczurów. Jednak zarówno mężczyźni, jak i kobiety, a także samce i samice szczurów, są podatne na rozwój niewydolności serca. Istnieje różnica w równowadze między presyjnymi i depresyjnymi ramionami układu renina-angiotensyna u samców i samic, ale obie płcie reagują na inhibicję tego układu”.

To pionierskie badanie otwiera nowe perspektywy w zrozumieniu i leczeniu niewydolności serca, podkreślając znaczenie podejścia holistycznego, które wykracza poza tradycyjne leczenie kardiologiczne i uwzględnia wpływ na funkcje ośrodkowego układu nerwowego. Dla lekarzy oznacza to potencjalną możliwość rozszerzenia arsenału terapeutycznego o precyzyjnie zaplanowane programy ćwiczeń fizycznych, które mogą uzupełniać lub w niektórych przypadkach zastępować interwencje farmakologiczne.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na związku między niewydolnością serca a funkcjonowaniem bariery krew-mózg, ze szczególnym uwzględnieniem roli angiotensyny II i wpływu treningu fizycznego. Naukowcy wykazali, że u szczurów z niewydolnością serca występuje zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg w obszarze jądra przykomorowego podwzgórza. Zarówno trening fizyczny, jak i podawanie losartanu (blokera receptora AT1) skutecznie zmniejszały tę przepuszczalność. Interwencje te wpływały również na normalizację struktury naczyń krwionośnych, redukcję transcytozy i wzmocnienie połączeń ścisłych. Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie ekspresji angiotensyny II oraz normalizację funkcji komórek mikrogleju. Wyniki sugerują, że włączenie regularnej aktywności fizycznej do protokołów leczenia może przynieść korzyści porównywalne z farmakoterapią w zakresie normalizacji funkcji bariery krew-mózg i kontroli autonomicznej u pacjentów z niewydolnością serca.