Losartan w leczeniu depresji u pacjentów z padaczką – nowe dane

Czy losartan może poprawić nastrój u pacjentów z padaczką?

Depresja dotyka 20–61% pacjentów z padaczką, obniżając jakość życia i zwiększając ryzyko samobójstw. Chińscy naukowcy z Guangzhou Medical University wykazali w eksperymentalnym badaniu na szczurach, że losartan – znany antagonista szlaku TGF-β/Smad – skutecznie redukuje objawy depresyjne u zwierząt z wywołaną padaczką. Mechanizm działania opiera się na blokowaniu szlaku sygnałowego TGF-β/Smad w hipokampie, który odgrywa kluczową rolę zarówno w epileptogenezie, jak i w patofizjologii depresji. Badanie opublikowane w czasopiśmie naukowym dostarcza nowych dowodów na to, że modulacja tego szlaku może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu współwystępowania padaczki i depresji.

Dlaczego padaczka i depresja tak często współwystępują?

Padaczka i depresja mogą wzajemnie się nasilać, prawdopodobnie poprzez wspólne mechanizmy patogenetyczne. Napady padaczkowe mogą wywoływać epizody depresyjne, a z kolei depresja może nasilać aktywność napadową. Kluczową rolę odgrywa tu hipokamp – struktura mózgu zaangażowana zarówno w generowanie napadów, jak i regulację nastroju, szczególnie podatna na zmiany patologiczne w obu schorzeniach.

Ostatnie badania wskazują, że szlak sygnałowy TGF-β/Smad może być kluczowym mediatorem tej współchorobowości. W warunkach fizjologicznych TGF-β/Smad pełni funkcje neuroprotekcyjne, jednak jego nadmierna aktywacja prowadzi do dysfunkcji astrocytów. Efektem jest wzrost liczby nieprawidłowo aktywowanych astrocytów GFAP⁺, które obniżają ekspresję transporterów glutaminianu (GLT-1/GLAST) i kanałów potasowych (Kir4.1), co zwiększa stężenie glutaminianu i K⁺ w przestrzeni pozakomórkowej. W konsekwencji dochodzi do nadpobudliwości neuronalnej leżącej u podstaw epileptogenezy oraz zaburzeń synaptycznych charakterystycznych dla depresji.

Jak przeprowadzono eksperyment na szczurach?

Badacze wykorzystali model status epilepticus (SE) indukowanego pilokarpina u 40 samic szczurów SD w wieku 6–8 tygodni. Protokół obejmował premedykację chlorkiem litu (127 mg/kg) oraz skopolaminą (1 mg/kg), a następnie wstrzyknięcia pilokarpiany w dawkach 30 mg/kg i następnie 10 mg/kg co 30 minut, aż do osiągnięcia napadów o natężeniu ≥4 w skali Racine’a. Po 90 minutach od wystąpienia napadów podawano diazepam w celu ich przerwania.

SE udało się wywołać u wszystkich 40 szczurów, jednak 7 zwierząt (17,5%) zmarło w wyniku nieustępujących napadów. Pozostałe 33 szczury podzielono losowo na dwie grupy: SE-saline (n=16) oraz SE-losartan (n=17). Trzecia grupa stanowiła kontrolę (n=12). Szczury z grupy SE-losartan otrzymywały losartan dootrzewnowo w dawce 60 mg/kg przez 20 dni, rozpoczynając od drugiego dnia po indukcji SE. Pozostałe grupy otrzymywały równoważną objętość soli fizjologicznej.

Po zakończeniu interwencji oceniano zachowania depresyjne za pomocą testu preferencji sacharozy (SPT) oraz pomiaru przyrostu masy ciała. Dodatkowo przeprowadzono analizy molekularne: RT-PCR dla ekspresji TGF-β mRNA, Western blot dla białek p-Smad2/3 oraz immunofluorescencję dla astrocytów GFAP⁺ w hipokampie.

Jakie zmiany behawioralne zaobserwowano?

Szczury z grupy SE-saline wykazywały najniższy przyrost masy ciała w ciągu tygodnia po interwencji – 21,40 ± 5,35 g, podczas gdy w grupie SE-losartan wynosił on 37,00 ± 9,64 g, a w grupie kontrolnej 44,76 ± 11,61 g (p < 0,01). Świadczy to o istotnym wpływie losartanu na poprawę stanu ogólnego zwierząt z padaczką.

Test preferencji sacharozy – uznawany za wskaźnik anhedonii, kluczowego objawu depresji – ujawnił dramatyczne różnice między grupami. Szczury SE-saline wykazywały najniższą preferencję sacharozy (47,55 ± 13,79%), co wskazuje na nasilone zachowania depresyjne. Podanie losartanu znacząco poprawiło ten parametr do 72,53 ± 10,29%, zbliżając wynik do grupy kontrolnej (83,68 ± 16,03%; p < 0,01). Rezultaty te potwierdzają skuteczność losartanu w łagodzeniu objawów depresyjnych u szczurów z padaczką.

Jak losartan wpływa na szlak TGF-β/Smad?

Analiza RT-PCR wykazała, że ekspresja TGF-β mRNA w hipokampie szczurów SE-saline była istotnie wyższa niż w grupie kontrolnej (0,156 ± 0,034 vs 0,104 ± 0,025; p = 0,009). Podanie losartanu skutecznie obniżyło ten parametr do 0,078 ± 0,027 (p < 0,01 vs SE-saline), co potwierdza hamowanie szlaku na poziomie transkrypcji.

Western blot ujawnił analogiczne zmiany w białkach efektorowych szlaku TGF-β/Smad. Poziomy p-Smad2 i p-Smad3 – fosforylowanych form białek Smad odpowiedzialnych za przekazywanie sygnału do jądra komórkowego – były znacząco podwyższone w grupie SE-saline (p-Smad2: 3,22 ± 0,60; p-Smad3: 3,34 ± 0,59) w porównaniu z kontrolą (p-Smad2: 1,00 ± 0,02; p-Smad3: 1,00 ± 0,17; p < 0,01). Losartan skutecznie znormalizował te wartości (p-Smad2: 0,97 ± 0,08; p-Smad3: 0,85 ± 0,16), redukując je do poziomu nieróżniącego się istotnie od grupy kontrolnej (p > 0,05).

Szczególnie istotne okazały się zmiany w populacji astrocytów. Immunofluorescencja wykazała, że liczba astrocytów GFAP⁺ w hipokampie szczurów SE-saline (40,33 ± 2,08) była prawie dwukrotnie wyższa niż w grupie kontrolnej (21,33 ± 3,21; p < 0,01). Losartan skutecznie zapobiegł tej transformacji, utrzymując liczbę GFAP⁺ astrocytów na poziomie 24,67 ± 3,06, nieróżniącym się istotnie od kontroli (p > 0,05). Podobny wzorzec zaobserwowano dla ekspresji białka GFAP: SE-saline: 4,38 ± 0,70; SE-losartan: 1,01 ± 0,13; kontrola: 1,00 ± 0,21 (p < 0,01).

Jak dokładnie działa losartan w mózgu?

Losartan wykazuje wielokierunkowe działanie neuroprotekcyjne poprzez blokadę szlaku TGF-β/Smad. Po pierwsze, hamuje fosforylację białek Smad2/3, kluczowych efektorów szlaku, co zapobiega ich translokacji do jądra komórkowego i aktywacji programu reaktywnej gliosis. W konsekwencji zmniejsza się przekształcanie spoczynkowych astrocytów w hipertroficzne formy GFAP⁺, które charakteryzują się obniżoną ekspresją transporterów glutaminianu i kanałów potasowych.

Po drugie, losartan zmniejsza przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB), co ogranicza napływ albuminy i innych czynników krwiopochodnych indukujących szlak TGF-β. W modelach eksperymentalnych wykazano, że miejscowe zastosowanie losartanu redukuje indukowaną przez albuminę aktywację TGF-β i blokuje epileptogenezę. Efekty te utrzymują się przez tygodnie po odstawieniu leku.

Po trzecie, poprzez redukcję stanu zapalnego i dysfunkcji gleju, losartan może poprawiać plastyczność synaptyczną i regulację neuroprzekaźników – procesy kluczowe dla łagodzenia objawów depresyjnych. Normalizacja funkcji astrocytów prowadzi do przywrócenia homeostazy glutaminianergicznej i potasowej, co zmniejsza nadpobudliwość neuronalną leżącą u podstaw zarówno napadów padaczkowych, jak i zaburzeń nastroju.

“Nasze wyniki sugerują, że regulacja szlaku TGF-β/Smad może skutecznie poprawiać zachowania depresyjne u szczurów z padaczką. Losartan, jako antagonista tego szlaku, jest lekiem, który może efektywnie łagodzić objawy depresyjne u zwierząt z padaczką” – piszą autorzy badania.

Co to oznacza dla pacjentów z padaczką i depresją?

Wyniki tego badania otwierają nową perspektywę terapeutyczną dla pacjentów z padaczką współwystępującą z depresją. Losartan, lek szeroko stosowany w kardiologii jako antagonista receptora angiotensyny II, może oferować podwójne korzyści: kontrolę napadów padaczkowych oraz poprawę nastroju poprzez modulację wspólnego szlaku patogenetycznego TGF-β/Smad.

Szczególnie obiecujące jest to, że losartan działa na poziomie mechanizmu molekularnego łączącego obie choroby, a nie tylko objawowo. Redukcja reaktywnych astrocytów GFAP⁺ i normalizacja funkcji hipokampa mogą prowadzić do długotrwałych korzyści klinicznych. Wcześniejsze badania wykazały, że losartan nie tylko zapobiega spontanicznym napadom, ale także moduluje odpowiedź neuroznpalną indukowaną przez mikroglej i redukuje utratę neuronów, przy czym efekty te utrzymują się tygodniami po odstawieniu leku.

Jednak należy podkreślić, że niniejsze badanie ma charakter eksperymentalny na modelu zwierzęcym. Konieczne są dalsze badania kliniczne na pacjentach z padaczką i współwystępującą depresją, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo losartanu w tej populacji. Należy również ustalić optymalne dawkowanie, czas trwania terapii oraz zidentyfikować grupy pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z tego leczenia.

Autorzy przyznają, że ich wyniki są wstępne i wymagają dalszej weryfikacji, szczególnie w zakresie wpływu losartanu na częstość napadów padaczkowych u ludzi. Niemniej jednak, wcześniejsze doniesienia potwierdzające pozytywną rolę losartanu w zapobieganiu napadom padaczkowym wspierają tezę o jego potencjale w leczeniu współwystępowania padaczki i depresji.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Głównym ograniczeniem jest model zwierzęcy – wyniki uzyskane na szczurach nie zawsze bezpośrednio przekładają się na ludzi. Różnice w anatomii mózgu, metabolizmie leków oraz złożoności objawów depresyjnych między gatunkami wymagają ostrożności w ekstrapolacji wniosków. Ponadto, stosunkowo niewielka liczba zwierząt po indukcji SE (n=33) oraz utrata 17,5% szczurów w wyniku nieustępujących napadów mogą wpływać na moc statystyczną badania.

Badanie nie oceniało również długoterminowych efektów terapii losartanem ani nie analizowało, czy lek skutecznie zapobiega nawrotom napadów u szczurów z już ustabilizowaną padaczką. Brak danych dotyczących farmakokinetyki losartanu w ośrodkowym układzie nerwowym szczurów utrudnia bezpośrednie przełożenie zastosowanych dawek na dawkowanie u ludzi. Wreszcie, nie zbadano potencjalnych interakcji losartanu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi czy antydepresyjnymi, co będzie kluczowe w kontekście przyszłych zastosowań klinicznych.

Czy losartan to przełom w leczeniu padaczki z depresją?

Badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że losartan, poprzez blokadę szlaku TGF-β/Smad, skutecznie poprawia zachowania depresyjne u szczurów z eksperymentalnie wywołaną padaczką. Lek obniża ekspresję TGF-β mRNA oraz poziomy białek p-Smad2/3 w hipokampie, a także redukuje liczbę reaktywnych astrocytów GFAP⁺, co przekłada się na istotną poprawę parametrów behawioralnych, takich jak preferencja sacharozy i przyrost masy ciała. Wyniki sugerują, że modulacja szlaku TGF-β/Smad może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną dla pacjentów z padaczką współwystępującą z depresją, oferując potencjalne korzyści zarówno w kontroli napadów, jak i poprawie nastroju. Kluczowe będzie potwierdzenie tych obserwacji w badaniach klinicznych na ludziach oraz ustalenie optymalnych schematów dawkowania i identyfikacja grup pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z tej terapii.