Losartan w onkologii: modulacja mikrośrodowiska guza i nowe strategie

Czy losartan może zmienić podejście do leczenia nowotworów litych?

W 2022 roku w Chinach zdiagnozowano około 4,82 miliona nowych przypadków nowotworów, co odpowiada standaryzowanej według wieku częstości występowania wynoszącej 208,58 na 100 000 osób. Pomimo znaczących postępów w onkologii, konwencjonalne metody leczenia – chirurgia, chemioterapia i radioterapia – pozostają główną opcją terapeutyczną dla większości nowotworów. Jednak ograniczenia takie jak lekooporność, wznowy i przerzuty odległe często prowadzą do niezadowalających wyników długoterminowych.

W ostatnich latach rosnącą uwagę zwraca układ renina-angiotensyna (RAS), którego nieprawidłowa aktywacja przyczynia się do wielu cech charakterystycznych nowotworów, wykraczając poza jego klasyczną rolę w homeostazy układu sercowo-naczyniowego. Kluczowy efektor RAS, angiotensyna II (Ang II), powstaje w kaskadzie enzymatycznej: angiotensynogen (AGT) pochodzący z wątroby jest rozkładany przez reninę do angiotensyny I (Ang I), która następnie jest przekształcana do Ang II przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE), głównie w płucach.

Ang II wywiera swoje działanie biologiczne głównie poprzez dwa receptory sprzężone z białkiem G: AT1R i receptor angiotensyny II typu 2 (AT2R). Podczas gdy AT1R jest szeroko wyrażany w tkankach dorosłych i pośredniczy w klasycznych funkcjach RAS, takich jak zwężenie naczyń, stan zapalny i włóknienie, AT2R jest aktywny głównie podczas rozwoju płodowego i może antagonizować sygnalizację AT1R. W onkologii nadmiernie aktywowana oś Ang II/AT1R jest uznawana za kluczowy czynnik napędowy progresji nowotworowej.

Jak losartan modyfikuje mikrośrodowisko guza?

Losartan, jako selektywny antagonista AT1R, łagodzi przebudowę macierzy poprzez obniżenie poziomu trombospondyny-1 (TSP-1), kluczowego aktywatora TGF-β. Co istotne, losartan hamuje aktywację TGF-β1 bez zmniejszania jego całkowitej ekspresji. W dalszej kolejności losartan hamuje kilka mediatorów profibrotycznych regulowanych przez oś AT1R/TGF-β – w tym α-aktynę mięśni gładkich (α-SMA), integryny β3/β6, syntazy kwasu hialuronowego (HAS1/3), endotelinę-1 (ET-1), czynnik wzrostu tkanki łącznej (CCN2), Smad2 i TIMP-1 – ostatecznie zmniejszając syntezę kolagenu I/III i kwasu hialuronowego.

W guzach bogatych w kolagen zarówno komórki nowotworowe, jak i komórki zrębowe generują siły kurczliwe, które deformują otaczającą macierz zewnątrzkomórkową (ECM), szczególnie włókna kolagenowe. To biomechaniczne napięcie gromadzi się w macierzy, zwiększając jej sztywność. Gdy napięcie rozciągające jest stopniowo przekształcane w siły ściskające – szczególnie w zrębie bogatym w glikozaminoglikany – kwas hialuronowy (HA) przeciwdziała kompresji poprzez odpychanie elektrostatyczne i retencję wody. Po osiągnięciu przez HA progu odkształcenia, wynikające z tego ciśnienie śródmiąższowe jest przekierowywane w stronę sąsiednich naczyń, prowadząc do zapadnięcia naczyń, upośledzenia perfuzji i poważnie zaburzonego dostarczania leków.

Fibroblasty związane z rakiem (CAF) są kluczowymi mediatorami przebudowy ECM i oporności terapeutycznej. Produkują one obfity kolagen włóknisty i promują sieciowanie kolagenu mediowane przez oksydazę lizynową (LOX), zwiększając sztywność macierzy i upośledzając dostarczanie leków, szczególnie w podtypach miofibroblastycznych CAF, takich jak te w rakach głowy i szyi, gdzie zaangażowana jest aktywacja zależna od NOX4/ROS. Ponadto CAF wydzielają cytokiny immunomodulujące, w tym TGF-β i IL-6, oraz czynniki proangiogenne, takie jak VEGF i bFGF, wspierając w ten sposób mikrośrodowisko sprzyjające nowotworowi.

W jaki sposób losartan poprawia perfuzję naczyniową?

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) często rozwija się w zwłókniałych wątrobach, szczególnie w kontekście niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). W HCC zwiększona sztywność ECM jest silnie związana z patologiczną angiogenezą. Ta nieprawidłowa przebudowa naczyniowa jest mediowana, przynajmniej częściowo, przez aktywację YAP/TAZ w komórkach śródbłonka poprzez dwa powiązane mechanizmy: jeden to bezpośrednia mechanotransdukcja poprzez sygnalizację integryna-F-aktyna w odpowiedzi na usztywnienie macierzy, a drugi to stabilizacja czynnika indukowanego hipoksją 1-alfa (HIF-1α) zależna od YAP i późniejsze wzmocnienie szlaku HIF-1α/VEGF.

Dysfunkcja naczyniowa pogarsza hipoksję wewnątrzguzową i podnosi lokalne poziomy Ang II, które aktywują sygnalizację AT1R i dodatkowo zwiększają angiogenezę napędzaną przez VEGF. Jednak indukowane nowo powstałe naczynia są często nieprawidłowe i kruche, podatne na zapadnięcie się, a tym samym paradoksalnie pogarszają hipoksję i oporność terapeutyczną. W tym kontekście losartan działa jako modulator naczyniowy, którego dominujące korzyści są zależne od typu nowotworu.

W modelach raka trzustki z niedoborem SPARC redukcja gęstości mikronaczyń po leczeniu losartanem nie jest związana ze zmniejszonym mRNA VEGF, ale jest konsekwencją przebudowy zrębowej i dekompresji mechanicznej. Ta fizyczna ulga w kompresji naczyniowej zwiększa penetrację leku, podkreślając modulację zrębu jako główny mechanizm działania losartanu w PDAC. W modelach HCC wykazano, że losartan hamuje ekspresję VEGF indukowaną przez Ang II i uwrażliwia komórki nowotworowe na wielokinazowy inhibitor lenvatinib, sugerując rolę w przezwyciężaniu autokrynnej oporności mediowanej przez VEGF.

Badania nad zmianami przerzutowymi dodatkowo wskazują, że zmniejszenie sztywności macierzy i dekompresja naczyń mogą poprawić odpowiedzi na terapię anty-VEGF, sugerując potencjał synergistyczny, gdy losartan jest łączony z czynnikami celującymi w naczynia. Dane te wskazują, że losartan może (i) normalizować dysfunkcyjne naczynia i poprawiać perfuzję w nowotworach, gdzie dominuje kompresja zrębowa, (ii) stabilizować mikroarchitekturę naczyniową w nowotworach z defektami związanymi z pericytami oraz (iii) działać synergistycznie z lekami celowanymi (np. inhibitory VEGF, wielokinazowe inhibitory) w celu przezwyciężenia oporności.

Jak losartan zwiększa skuteczność nanoleków?

Skuteczność konwencjonalnej chemioterapii jest często zagrożona przez ciężkie działania niepożądane, w tym hematologiczne, nerkowe i neurologiczne. Platformy nanomedycyny – takie jak liposomy, nanocząsteczki polimerowe i hydrożele – zostały opracowane w celu poprawy guzowo-specyficznej akumulacji leku i minimalizacji ekspozycji ogólnoustrojowej. Jednak skuteczne dostarczanie nanoterapeutyków pozostaje silnie ograniczone przez mikrośrodowisko guza, które charakteryzuje się gęstą ECM, nieprawidłowymi naczyniami i podwyższonym ciśnieniem śródmiąższowym (IFP).

Losartan łagodzi gęstość zrębu i włóknienie, powodując dekompresję naczyniową i poprawę perfuzji w guzach włóknistych, takich jak PDAC, zwiększając w ten sposób dostarczanie leku wewnątrzguzowego. Mechanicznie losartan obniża poziom mediatorów profibrotycznych, w tym CTGF i α-SMA, prowadząc do znacznych redukcji w depozycji kolagenu I i sztywności ECM. Na przykład w trzustkowych (L3.6pl) i innych modelach nowotworów litych leczenie losartanem zmniejszyło poziomy kolagenu I o 42% do 50%.

Bezpośrednie włączenie losartanu do systemów nośnikowych nanocząsteczek pojawiło się jako potężna strategia zwiększania jego biodostępności, skuteczności celowania w guz i profilu farmakokinetycznego. To podejście umożliwia zlokalizowane uwalnianie leku w mikrośrodowisku guza, znacznie zmniejszając toksyczność ogólnoustrojową, jednocześnie synergizując z współpodawanymi czynnikami terapeutycznymi.

W podskórnym modelu raka piersi okołoguzowe wszczepienie hydrożelu współobciążonego losartanem i nanocząsteczkami zwiększyło dystrybucję wewnątrzguzową nanocząsteczek o 2,98-krotnie w porównaniu z samymi nanocząsteczkami, poprzez trwałe uwalnianie losartanu, które przekształciło ECM, co potwierdzono 3,56-krotną redukcją kolagenu. Ponadto morfologicznie transformowalny nośnik peptydowy (PL/Pep1) przeszedł zależną od pH transformację z nanocząstek do nanowłókien po wstrzyknięciu wewnątrzguzowym, tworząc stabilny depot hydrożelowy, który przedłużył retencję losartanu przez ponad 7 dni.

Czy losartan działa bezpośrednio na komórki nowotworowe?

Ang II promuje progresję nowotworową poprzez aktywację osi sygnalizacyjnej AT1R, która stymuluje wiele szlaków onkogennych, w tym PI3K/Akt, Raf/MEK/ERK i Wnt/β-katenina. Jako selektywny antagonista AT1R, losartan interferuje z tymi kaskadami, wykazując działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne w kilku typach nowotworów. Jednak jego skuteczność terapeutyczna wydaje się być wysoce zależna od histologii nowotworu, kontekstu molekularnego i cech mikrośrodowiskowych.

Szlak PI3K/Akt jest głównym efektorem AT1R. W chłoniaku z komórek NK/T proliferacja stymulowana przez Ang II jest skutecznie hamowana przez losartan. Podobnie sygnalizacja Ang II/AT1R promuje przeżycie komórek raka piersi poprzez szlak PI3-kinazy/Akt, efekt odwracalny przez losartan. W raku żołądka, gdzie Ang II promuje progresję, losartan bezpośrednio hamuje proliferację komórek i indukuje apoptozę.

Poza osią PI3K/Akt, losartan wykazuje skuteczność przeciwko innym szlakom onkogennym. W HCC hamuje centralną oś proliferacyjną Raf/MEK/ERK i prozapalny szlak PKC/NF-κB, ten ostatni poprzez zapobieganie translokacji jądrowej NF-κB p65. To wielokierunkowe działanie in vivo – potwierdzone znacznie obniżonymi poziomami AFP w surowicy i przedłużonym przeżyciem – różni się od bezpośrednich inhibitorów MEK, takich jak trametinib, poprzez jednoczesne normalizowanie środowiska zapalnego poprzez supresję szlaku NF-κB.

Losartan moduluje również szlak Hippo-YAP. W raku jajnika przywraca integralność szlaku Hippo i osłabia sygnalizację onkogenną napędzaną przez YAP. Co istotne, w warunkach stresu genotoksycznego YAP może zmieniać role i promować apoptozę poprzez mechanizmy zależne od p73, sugerując, że modulacja sygnalizacji YAP przez losartan jest zależna od kontekstu.

W jaki sposób losartan hamuje przerzuty nowotworowe?

Przerzuty nowotworowe to złożony, wieloetapowy proces i pozostają główną przyczyną zgonów związanych z rakiem. Proces ten jest głęboko wpływany przez lokalizację guza, architekturę naczyniową i limfatyczną oraz czynniki mikrośrodowiskowe. Hipoksja, cecha charakterystyczna agresywnych nowotworów, stabilizuje HIF-1α, który zwiększa ekspresję LOX, kluczowego mediatora niszy przedprzerzutowej. LOX wzmacnia sieciowanie kolagenu I i przebudowę ECM, zwiększając sztywność ECM. Ta usztywniona macierz promuje mechanotransdukcję mediowaną przez integryny, ułatwiając migrację i inwazję komórek nowotworowych.

Losartan hamuje progresję przerzutową poprzez wiele mechanizmów. Poprzez blokowanie sygnalizacji AT1R zmniejsza depozycję kolagenu i aktywność LOX, łagodząc w ten sposób sztywność ECM. W raku piersi Ang II/AT1R promuje EMT i przerzuty do węzłów chłonnych poprzez CXCR4/SDF-1α, proces integralny dla limfangiogenezy i rozprzestrzeniania się przerzutów.

W mysich modelach niedrobnokomórkowego raka płuca losartan przywraca nabłonkowy marker E-kadherynę i hamuje mezenchymalny marker wimentynę. Ponadto dowody przedkliniczne sugerują, że inhibitory układu angiotensyny, takie jak losartan, mogą odwracać fenotyp przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego i potęgować skuteczność cisplatyny, prowadząc do zmniejszonego wzrostu guza. Ten efekt synergistyczny jest potwierdzony przez retrospektywne analizy kliniczne. Na przykład retrospektywne badanie wykazało znacznie dłuższe mediany przeżycia wynoszące 11,7 miesiąca u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE/ARB w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie kontrolnej (wzrost o ~36%).

W mysim modelu eksperymentalnych przerzutów do płuc raka piersi (4T1-luc) leczenie losartanem (60 mg/kg) wywierało efekty przeciwprzerzutowe niezależne od AT1R, prawdopodobnie poprzez hamowanie rekrutacji monocytów zależnej od CCR2. Niekonkurencyjnie hamuje fosforylację ERK1/2 w szlaku CCL2/CCR2 – kluczowym szlaku w rekrutacji zapalnych monocytów w celu ułatwienia przerzutów. Poprzez zmniejszenie ekspresji powierzchniowej CCR2 na monocytach i ograniczenie ich rekrutacji do miejsc przerzutowych – kluczowego kroku w tworzeniu makrofagów związanych z przerzutami – losartan drastycznie hamuje kolonizację przerzutową płuc.

Jak losartan wpływa na odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową?

Włóknienie guza i hipoksja przyczyniają się do immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza, charakteryzującego się ograniczoną infiltracją komórek efektorowych układu immunologicznego i upośledzonymi odpowiedziami przeciwnowotworowymi. To środowisko promuje populacje immunosupresyjne – w tym makrofagi związane z guzem spolaryzowane M2 (TAM), komórki supresorowe pochodzenia mieloidalnego (MDSC) i regulatorowe komórki T (Treg) – które wydzielają cytokiny, takie jak IL-6, IL-10 i TGF-β, napędzając progresję nowotworu i hamując efektorowe komórki CD8⁺ T, komórki NK i komórki dendrytyczne (DC).

W słabo immunogennych nowotworach, takich jak potrójnie ujemny rak piersi (TNBC), inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) często zawodzą z powodu polaryzacji makrofagów M1 w kierunku fenotypu M2, przyczyniając się do wyczerpania komórek T i ucieczki immunologicznej. Ponadto w immunologicznie wykluczonych „zimnych” nowotworach z gęstym włóknistym zrębem i słabą infiltracją komórek T skuteczność ICI pozostaje ograniczona.

Antagoniści receptora angiotensyny, takie jak losartan, wykazały zdolność do niszczenia barier włóknistych, zwiększania penetracji komórek T i przeprogramowywania immunosupresyjnego mikrośrodowiska, przekształcając immunologicznie „zimne” guzy w „gorące” i synergizując z terapią anty-PD-1. Poprzez blokadę AT1R losartan przekształca to supresyjne środowisko. Promuje repolaryzację TAM M2 w kierunku prozapalnego fenotypu M1, zmniejsza akumulację Treg i MDSC, zwiększa wewnątrzguzową infiltrację komórek CD8⁺ T i promuje dojrzewanie DC.

W modelach neurofibromatozy losartan również łagodzi immunosupresję poprzez hamowanie IL-6/STAT3 w TAM poprzez blokadę AT1R, korelując z korzyściami klinicznymi, takimi jak przywrócenie słuchu. Poza lokalnymi efektami immunosupresyjnymi losartan może łagodzić ogólnoustrojowe manifestacje, takie jak kacheksja nowotworowa, ponieważ wiadomo, że Ang II promuje proteolizę mięśniową. Dodatkowo badania przedkliniczne sugerują ochronną rolę przeciwko dysfunkcji serca związanej z rakiem.

Jakie są perspektywy klinicznego zastosowania losartanu w onkologii?

Repozycjonowanie losartanu w onkologii wykorzystuje jego unikalną zdolność do modulowania wielu komponentów mikrośrodowiska guza. Poza jego dobrze ustaloną rolą w zmniejszaniu gęstości zrębu i normalizacji naczyń guzowych, losartan wykazuje znaczny potencjał w przekształcaniu krajobrazu immunologicznego i hamowaniu rozprzestrzeniania się przerzutów. Te wieloaspektowe mechanizmy modulujące mikrośrodowisko guza, wraz z długą historią kliniczną losartanu i ogólnie korzystnym profilem bezpieczeństwa we wskazaniach kardiometabolicznych, dostarczają biologicznie prawdopodobnego uzasadnienia dla jego oceny jako adjuwantu w onkologii. Jednak translacja tych przedklinicznych odkryć na korzyść kliniczną pozostaje wyzwaniem. Obecna baza dowodów jest głównie skoncentrowana w trzech obszarach: solidne dowody kliniczno-translacyjne w PDAC; wspierające retrospektywne analizy kliniczne w raku dróg żółciowych; oraz przekonujące dane przedkliniczne w modelach raka piersi. Najważniejszym wyzwaniem jest rozbieżność dawek przedklinicznych i klinicznych, gdzie skuteczność przeciwnowotworowa często wymaga ekspozycji przekraczających standardowe dawkowanie hipotensyjne. Aby wypełnić tę translacyjną lukę, przyszłe wysiłki muszą być strategicznie ukierunkowane na nowotwory bogate w zrąb, udoskonalić racjonalne strategie kombinacji z chemioterapią, radioterapią i immunoterapią oraz opracować zaawansowane systemy dostarczania – takie jak formulacje nanocząstek – aby osiągnąć skuteczne wewnątrzguzowe stężenia leku.