Losartan w osteogenesis imperfecta – badanie fazy II z eskalacją dawki

Czy losartan może zrewolucjonizować leczenie osteogenesis imperfecta?

Osteogenesis imperfecta (OI) to najczęstsza dziedziczna przyczyna kruchości kości, dotykająca około 1 na 16 000 osób. Pacjenci cierpią z powodu nawracających złamań, przewlekłego bólu, deformacji kostnych, sarkopenii powodującej zmęczenie i słabą tolerancję wysiłku, a także powikłań takich jak poszerzenie korzenia aorty czy utrata słuchu. W najcięższych przypadkach choroba prowadzi do wczesnej śmierci – na przykład wskutek niewydolności oddechowej w okresie niemowlęcym – lub postępujących deformacji szkieletu, które uniemożliwiają samodzielne poruszanie się i powodują skoliozę, wgłobienie podstawy czaszki oraz nieustępujący ból. Nawet pacjenci z łagodniejszymi postaciami OI mają podwyższone ryzyko złamań i łatwo się męczą.

W Europie żaden lek nie uzyskał autoryzacji do leczenia OI, z wyjątkiem nerydronatu we Włoszech. Obecny standard opieki opiera się na podejściu wielodyscyplinarnym, w którym interwencje farmakologiczne – głównie bisfosfoniany – mają na celu zwiększenie masy kostnej. Skuteczność takich terapii jest jednak wątpliwa, a uszkodzenia strukturalne kości wynikające z powtarzających się złamań mogą być nieodwracalne. Brak leczenia o jasno określonej efektywności w zakresie redukcji częstości złamań czy sarkopenii, coraz częściej rozpoznawanej w OI, skłania do poszukiwania alternatyw opartych na patofizjologii molekularnej choroby.

Dlaczego szlak TGFβ stał się celem terapii w OI?

Dotychczasowe strategie farmakologiczne w OI, w tym te obecnie w fazie III badań klinicznych, koncentrują się na zwiększeniu masy kostnej jako sposobie na przeciwdziałanie utracie gęstości mineralnej, degradacji mikroarchitektury i zmianom właściwości materiałowych kości, które czynią ją kruchą. Najnowsze badania na mysich modelach OI wykazały zwiększoną aktywność szlaku sygnałowego transformującego czynnika wzrostu beta (TGFβ) – przyczyna pozostaje nieznana – oraz nadekspresję genów docelowych TGFβ. Zastosowanie mysiego neutralizującego przeciwciała pan-TGFβ (1D11) w ciężkim modelu OI (Crtap-/-) zmniejszyło resorpcję kości (biomarker CTX niższy o 25%±5%) i znacząco zwiększyło objętość kości kręgosłupa (wzrost BV/TV o 235%). Model Col1a1Jrt/+ nie odpowiedział jednak na 1D11.

Późniejsze badanie z użyciem pojedynczej dawki przeciwciała anty-TGFβ, fresolimumab, wykazało wzrost masy kostnej w małej grupie dorosłych z OI, chociaż pacjenci z najcięższymi postaciami – typ III i VIII – nie odnieśli korzyści. Losartan, lek stosowany w leczeniu nadciśnienia, niewydolności nerek z białkomoczem i niewydolności serca, ma rozległą dokumentację dotyczącą bezpieczeństwa i skuteczności w tych wskazaniach. Najnowsze dane przedkliniczne pokazują, że leczenie losartanem u myszy z OI obniża poziom krążącego TGFβ, redukuje obrót kostny i zwiększa masę kostną, a także zmniejsza aktywność szlaku TGFβ w osteoblastach OI. Inne badania przedkliniczne wykazały, że wywołana losartanem redukcja krążącego TGFβ korzystnie wpływa na strukturę i funkcję mięśni.

Jak zaprojektowano badanie fazy II z losartanem?

Badanie ma charakter fazy II/pilotażowy, otwarte, z eskalacją dawki i losowym przydziałem dawki końcowej. Jego głównym celem jest ustalenie efektywnej dawki losartanu u 30 starszych nastolatków i dorosłych w wieku 16 lat i więcej z OI, na podstawie maksymalnej redukcji markera resorpcji kości – CTX. Pierwotnym punktem końcowym będzie procentowa zmiana poziomu CTX od wartości wyjściowej do tygodnia 24. Autorzy protokołu przyjęli próg „skuteczności” dla określenia optymalnej dawki biologicznej (OBD) jako redukcję CTX o 30%, co odzwierciedla interpretację danych przedklinicznych z odpowiednich modeli zwierzęcych oraz danych z badań osteoporozy u dorosłych, ponieważ brakuje danych od dorosłych z OI w odniesieniu do CTX.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech „dawek końcowych” – 25, 50 lub 75 mg losartanu raz dziennie. Wszyscy rozpoczną od 25 mg raz dziennie. Osoby przydzielone do wyższych dawek zwiększą dawkowanie w przyrostach po 25 mg raz dziennie w dniu 8. i 15. po ocenach bezpieczeństwa. Wybór dawek opiera się na danych przedklinicznych z odpowiedniego modelu mysiego, które pokazały, że niższa, a nie wyższa dawka losartanu była skuteczna w redukcji TGFβ i CTX. Ponad 20 lat temu badanie u pacjentów po przeszczepie nerki wykazało, że losartan 50 mg/dzień obniżył poziomy krążącego TGFβ i poprawił przeżycie przeszczepu. Wybrano dawki wokół tej dawki 50 mg, powszechnie stosowanej w leczeniu nadciśnienia i niewydolności nerek z białkomoczem, znanej jako dobrze tolerowana.

Kto może wziąć udział w badaniu?

Badanie ma na celu rekrutację 30 nastolatków i dorosłych w wieku 16 lat i więcej z OI. Jest to pragmatyczna wielkość próby, biorąc pod uwagę rzadkość OI. Autorzy oczekują, na podstawie swoich danych przedklinicznych i danych innych badaczy, że osoby z OI w każdym wieku mogą odnieść korzyść z zastosowania losartanu. Losartan jest dopuszczony do stosowania u osób od 6. roku życia, ale w tym wstępnym badaniu autorzy postępują ostrożnie. Z powodu braku zarejestrowanej postaci płynnej losartanu, która wykluczała dawkowanie na kilogram masy ciała, zdecydowano się włączyć tylko starszych nastolatków.

Kluczowe kryteria włączenia obejmują: wiek 16 lat i więcej, potwierdzoną diagnozę OI (dowolny typ), brak lub minimalne wcześniejsze leczenie bisfosfonianami lub denosumabem (z odpowiednimi okresami wypłukiwania: 12 miesięcy dla ≤6 tygodni doustnych bisfosfonianów, 18 miesięcy dla pojedynczej dawki dożylnych bisfosfonianów, 10 lat dla dłuższego leczenia, 1 rok dla więcej niż jednej dawki denusomabu). Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres badania. Kryteria wykluczenia obejmują: obecne lub niedawne (w ciągu 6 miesięcy) stosowanie losartanu, obecność innych przewlekłych chorób mogących wpływać na metabolizm lub strukturę kości, znaną ciężką hipotensję, hiperkaliemię, stosowanie leków zwiększających retencję potasu lub poziomy potasu, leczenie litem, stosowanie substancji mogących wywołać hipotensję, ciężkie upośledzenie wątroby lub nerek, niewydolność serca wymagającą diuretyków (z wyjątkiem klasy I wg NYHA), ciążę lub laktację, znaną nadwrażliwość na losartan lub jakikolwiek składnik preparatu oraz niedawne złamanie (w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem).

Jakie parametry będą oceniane w badaniu?

Drugorzędne cele badania obejmują określenie zmian w zastępczych punktach końcowych skuteczności dla kości (obrót, masa, architektura i wytrzymałość) oraz mięśni. Badania krwi będą mierzyć procentową zmianę CTX w tygodniu 8., a także procentową zmianę TGFβ i P1NP (N-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1) w tygodniu 8. i 24. Wysokorozdzielcza peryferyczna tomografia komputerowa ilościowa (HRpQCT) będzie mierzyć zmianę całkowitej objętościowej gęstości mineralnej kości (vBMD) w promieniu i piszczeli od wartości wyjściowej do 24 tygodni. W tym badaniu skan HRpQCT będzie wykonywany jako opcjonalna ocena. Absorpcjometria promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii (DXA) oceni zmianę powierzchniowej gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa (LSaBMD) i biodra od wartości wyjściowej do 24 tygodni.

Test „Timed Up and Go” zmierzy siłę mięśniową od wartości wyjściowej do 24 tygodni. Ponadto zmiany w jakości życia, w tym ból i zmęczenie, będą oceniane za pomocą narzędzia specyficznego dla choroby (OI-QOL) oraz walidowanego narzędzia generycznego (kwestionariusz EuroQol 5-wymiarowy, 5-poziomowy i wizualna skala analogowa (EQ-5D-5L-VAS)). Zmiana OI-QOL i EQ-5D-5L-VAS od wartości wyjściowej do 24 tygodni będzie oceniana. Autorzy protokołu dokładnie rozważyli wybór zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych celów, szczególnie w odniesieniu do związku wybranych biomarkerów z pożądanym wynikiem redukcji ryzyka złamania, a także biorąc pod uwagę krótki okres badania.

Jak będą analizowane wyniki badania?

Badanie zrekrutuje 30 uczestników, którzy zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech dawek (25, 50 i 75 mg raz dziennie). Pierwotnym wynikiem badania będzie redukcja CTX w 24-tygodniowym okresie badania. Do znalezienia optymalnej dawki zostanie zastosowana metoda MCP-Mod (Multiple Comparison Procedure-Modeling). Podejście MCP-Mod to hybrydowe podejście łączące testowanie hipotez i modelowanie, oferujące ilościowe podejście do wyboru dawki oparte na modelu. Przezwycięża ono niedociągnięcia tradycyjnych metod wyboru dawki i zapewnia elastyczność modelowania do szacowania dawki, jednocześnie zachowując odporność na błędną specyfikację modelu związaną z MCP. Podejście to zostało zakwalifikowane przez agencje regulacyjne (np. EMA w 2014 r. i FDA w 2016 r.) jako efektywna statystyczna metoda dla badań fazy II mających na celu określenie dawki w warunkach niepewności co do zależności dawka-odpowiedź.

Wyniki MCP-Mod zostaną przedstawione Komitetowi Monitorowania Danych i Etyki (DMEC), który oceni, czy wybrany model kandydujący jest klinicznie znaczący. Jeśli żaden z modeli kandydujących nie będzie odpowiedni, zamiast tego zostanie przedstawiona optymalna dawka oparta na maksymalnej średniej zmianie CTX od wartości wyjściowej do tygodnia 24. Zestaw wcześniej określonych modeli kandydujących zostanie użyty do oceny obecności sygnału odpowiedzi na dawkę (krok MCP). Następnie optymalna dawka zostanie wybrana na podstawie modelowania parametrycznego (krok Mod). Analiza zostanie powtórzona w 24-tygodniowej obserwacji, aby ocenić maksymalną redukcję CTX w długoterminowej obserwacji. Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu DoseFinding w R wersja 4.3 lub najnowszej dostępnej wersji.

W odniesieniu do wyników bezpieczeństwa i tolerancji badania, każde zdarzenie związane z bezpieczeństwem w 24-tygodniowym okresie obserwacji zostanie podsumowane według grupy dawkowania. Dodatkowo zostanie przedstawiona liczba i odsetek pacjentów, którzy nie mogą osiągnąć przydzielonej dawki (szczególnie dla dawki 50 i 75 mg). Do celów monitorowania bezpieczeństwa, DMEC będzie okresowo otrzymywał raporty w określonych wcześniej punktach czasowych dotyczące algorytmu obliczania dawki dla pacjenta i powodów decyzji „bez eskalacji” (potas i hipotensja). Jeśli leczenie losartanem 25 mg nie będzie tolerowane przez większość uczestników, DMEC przeanalizuje dane i przedstawi zalecenia dotyczące modyfikacji protokołu lub kontynuacji badania Komitetowi Sterującemu Badania (TSC). TSC spotka się następnie z głównymi badaczami w ośrodkach i sponsorami, aby ustalić, czy konieczna jest modyfikacja protokołu lub prowadzenia badania. DMEC może oczywiście przedstawić zalecenia dotyczące modyfikacji protokołu lub kontynuacji badania TSC w dowolnym momencie, jeśli uzna, że są one potrzebne z jakiegokolwiek powodu.

Jakie znaczenie ma to badanie dla praktyki klinicznej?

Autorzy sugerują, że poprzez zmniejszenie poziomu krążącego TGFβ za pomocą losartanu, zarówno zmniejszą obrót kostny i utratę kości, redukując ryzyko złamania i potrzebę interwencji ortopedycznych, jak i będą mieli pozytywny wpływ na funkcję mięśni i jakość życia. Jest to nowatorskie podejście, które nie było wcześniej badane w warunkach klinicznych. Badanie jest zaprojektowane w sposób solidny, który wygeneruje dane wspierające zatwierdzenie regulacyjne. Analiza statystyczna została uznana za odpowiednią z doskonałym wykorzystaniem modelowania dla odpowiedzi na dawkę na wszystkich etapach badania.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Nie przeprowadzono konwencjonalnych obliczeń mocy, ponieważ jest to badanie określające dawkę w rzadkiej chorobie. Ogólna wielkość próby jest mała (ale podobna do lub większa niż w badaniach fazy II finansowanych przez firmy farmaceutyczne w tym schorzeniu). Dane przedkliniczne z dwóch różnych systemów modelowych, z których jeden jest łagodniejszy, wskazały, że redukcja CTX była związana z znacznym wzrostem masy kostnej. W cięższym systemie modelowym (crtap-/-) redukcja CTX związana z leczeniem przeciwciałem anty-TGFβ przez 8 tygodni wynosiła 25% i była związana z niemal całkowitym przywróceniem masy kostnej kręgów (wzrost o 235%) i architektury. W badaniach łagodniejszego modelu (OIM) leczonego losartanem 0,6 g/L w wodzie pitnej (odpowiednik 48 mg/kg dla myszy), redukcja CTX wynosiła 40% i była związana z sześciokrotnym wzrostem masy kostnej w porównaniu z placebo.

Co może zmienić losartan w leczeniu osteogenesis imperfecta?

Badanie fazy II/pilotażowe z losartanem w osteogenesis imperfecta stanowi nowatorskie podejście terapeutyczne, które wykracza poza dotychczasowe strategie zwiększania masy kostnej. Celując w szlak TGFβ, autorzy mają nadzieję nie tylko zmniejszyć resorpcję kości i ryzyko złamań, ale także poprawić funkcję mięśniową i jakość życia pacjentów z OI. Solidny design badania z wykorzystaniem metody MCP-Mod do określenia optymalnej dawki biologicznej oraz szeroki zakres ocenianych punktów końcowych – od biomarkerów kostnych (CTX, P1NP, TGFβ) po parametry obrazowe (HRpQCT, DXA) i funkcjonalne (test „Timed Up and Go”, kwestionariusze jakości życia) – dają szansę na uzyskanie kompleksowych danych wspierających dalszy rozwój terapii. Choć wielkość próby jest ograniczona (n=30), jest to typowe dla badań w rzadkich chorobach i pozwoli na wstępną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa losartanu w tej populacji. Wyniki tego badania będą kluczowe dla zaprojektowania przyszłego badania fazy III i mogą otworzyć nową drogę leczenia dla pacjentów z OI, którzy obecnie nie mają dostępu do zatwierdzonej terapii w Europie.