Losartan w terapii raka piersi – przełom w leczeniu nowotworów

Czy mechanoterapia zmienia podejście do raka piersi?

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet na całym świecie, z szacowaną liczbą 2,08 miliona nowych przypadków i 0,66 miliona zgonów odnotowanych w 2021 roku. Standardowe leczenie ma charakter wielomodalny – zwykle obejmuje operację, a następnie chemioterapię, radioterapię, terapię hormonalną i leki celowane na HER2. Podejścia te są jednak ograniczone przez poważne skutki uboczne i rozwój oporności terapeutycznej, co skłania do poszukiwania nowych strategii leczenia, takich jak immunoterapie, koniugaty przeciwciał z lekami, terapie oparte na nanocząstkach i inne adjuwanty ukierunkowane na nowe metaboliczne lub biomechaniczne słabości guzów.

Wśród tych nowych podejść szczególne zainteresowanie zyskują strategie mechanoterapeutyczne, które modulują nieprawidłowe fizyczne mikrośrodowisko guza (na przykład poprzez zmniejszenie nadmiernej sztywności macierzy zewnątrzkomórkowej). Jednym z przykładów jest losartan – lek przeciwnadciśnieniowy z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, który jest obecnie badany pod kątem nowego zastosowania w “normalizacji” podścieliska guza i dekompresji naczyń krwionośnych, co może poprawić perfuzję i dostarczanie leków. Ten paradygmat mechanoterapeutyczny podkreśla potrzebę integracyjnego modelowania biomechanicznego w celu zbadania i optymalizacji modulacji mechanicznej guza jako komplementarnej drogi w terapii nowotworowej.

Jak biomechaniczne właściwości guza wpływają na terapię?

Guzy lite charakteryzują się złożonym środowiskiem biomechanicznym, które odgrywa kluczową rolę w rozwoju nowotworu, progresji i oporności na leczenie. Macierz zewnątrzkomórkowa (ECM), składająca się głównie z kolagenu, fibronektyny, hialuronianu i proteoglikanów, znacząco przyczynia się do właściwości mechanicznych guzów, w tym sztywności i naprężenia stałego. Podczas karcynogenezy ECM guza ulega przebudowie ze zwiększonym odkładaniem kolagenu i sieciowaniem, co prowadzi do usztywnionej macierzy, która utrudnia dostarczanie leków i sprzyja bardziej agresywnemu fenotypowi.

Sztywność guza jest obecnie uznawana nie tylko za marker złośliwości, ale także za kluczowy regulator proliferacji, migracji i inwazji komórek nowotworowych. Dynamiczne interakcje między komórkami nowotworowymi a ECM mogą ustanowić pętlę sprzężenia zwrotnego, która podtrzymuje zmiany mechanobiologiczne w mikrośrodowisku guza. Zrozumienie mechanicznych właściwości guza jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych.

Naprężenia mechaniczne, w tym ściskające naprężenie stałe i podwyższone ciśnienie płynu śródmiąższowego (IFP), dodatkowo komplikują fizjologię guza. Naprężenia te powstają w wyniku niekontrolowanej proliferacji komórek nowotworowych i nadmiernego gromadzenia się ECM. Deformują one okoliczne tkanki i zapadają się wewnątrzguzowe naczynia krwionośne, zmniejszając perfuzję i upośledzając dostarczanie leków. Usztywnione guzy wykazują również zwiększoną oporność na chemioterapię i promieniowanie, częściowo z powodu tworzenia barier fizycznych, które ograniczają penetrację terapeutyczną.

Jak losartan oddziałuje na mikrośrodowisko guza?

Losartan pojawił się jako potencjalny czynnik przeciwzwłóknieniowy zdolny do przebudowy mikrośrodowiska guza. Mechanistycznie, losartan może hamować sygnalizację transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) – szlaku, który promuje desmoplazję (zwłóknienie) i progresję guza – zmniejszając w ten sposób produkcję kolagenu I i gęstość ECM. Poprzez antagonizowanie receptorów angiotensyny II, losartan może częściowo odwrócić przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) i normalizować unaczynienie guza, potencjalnie spowalniając wzrost i rozprzestrzenianie się guza.

Farmakokinetyka losartanu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i intensywnym metabolizmem pierwszego przejścia, głównie poprzez enzymy cytochromu p450 (CYP). Losartan osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1-2 godzin po podaniu i ma biodostępność około 33% ze względu na znaczący metabolizm wątrobowy. Po konwersji, jego aktywny metabolit, E-3174, wykazuje dłuższy okres półtrwania i większą siłę działania, przyczyniając się jeszcze bardziej do efektów terapeutycznych leku. Eliminacja losartanu i E-3174 odbywa się głównie drogą nerkową, przy czym około 35% jest wydalane jako metabolity przez mocz.

Badania przedkliniczne wykazały zdolność losartanu do normalizacji podścieliska guza. W mysich modelach raka piersi i trzustki, losartan znacząco zmniejszył zawartość kolagenu, złagodził naprężenie stałe i poprawił penetrację chemioterapii. Wykazano również, że losartan zwiększa perfuzję guza i wzmacnia infiltrację komórek odpornościowych, poprawiając w ten sposób skuteczność zarówno chemioterapii, jak i immunoterapii. Ustalenia te sugerują, że losartan może przeprogramować zwłókniałe mikrośrodowisko guza, łagodząc główną barierę dla skutecznego dostarczania leków.

Czy modelowanie biomechaniczne rzuca nowe światło na terapię?

Modelowanie biomechaniczne wyłoniło się jako potężne narzędzie do badania, w jaki sposób naprężenia mechaniczne i właściwości tkanek wpływają na wzrost guza i terapię. Kilka badań matematycznych i obliczeniowych zbadało akumulację naprężenia stałego, przebudowę ECM i progresję guza przy użyciu ram mechaniki kontinuum. Istniejące modele często koncentrują się na mechanice guza w izolacji lub zawierają tylko uproszczone reprezentacje degradacji ECM, pomijając specyficzną dla leku farmakokinetykę i farmakodynamikę. W rezultacie nie uchwycają w pełni, w jaki sposób lek mechanoterapeutyczny, taki jak losartan, może zmieniać zarówno środowisko mechaniczne, jak i biologię komórek guza w czasie.

W niniejszym badaniu naukowcy opracowali kompleksowy model wielofizyczny do badania wpływu losartanu na wzrost guza, sztywność tkanki, przepływ płynu śródmiąższowego i dystrybucję tlenu w raku piersi. Model integruje proliferację komórek nowotworowych, transport i zużycie tlenu, farmakokinetykę/farmakodynamikę (PK/PD) losartanu oraz poroelastyczną mechanikę ciała stałego, aby symulować ewolucję mikrośrodowiska guza (TME) w trakcie leczenia.

Model implementuje neo-Hookeanskie hiperelastyczne prawo konstytutywne, aby uchwycić nieliniowe zachowanie naprężenie-odkształcenie guza i tkanki stromalnej, wykraczając poza liniowe przybliżenia elastyczne. Podwójne efekty losartanu na komórki guza – hamowanie proliferacji i indukcja apoptozy w sposób zależny od dawki – są wyraźnie reprezentowane za pomocą sigmoidalnych funkcji odpowiedzi na dawkę, w oparciu o dane eksperymentalne. To zintegrowane podejście pozwala na mechanistyczne badanie, w jaki sposób normalizacja ECM mediowana przez losartan wpływa na dostarczanie leków i skuteczność leczenia.

“Nasz model integruje szczegółową farmakokinetykę/farmakodynamikę z biomechaniką guza w ujednoliconych ramach obliczeniowych” – piszą autorzy badania. “Symulując wpływ losartanu na sztywność guza, funkcję naczyniową i żywotność komórek, dostarczamy spostrzeżeń, które trudno uzyskać empirycznie.”

Model rozwiązuje również przestrzenne heterogeniczności w obrębie guza, podkreślając, jak regiony w pobliżu naczyń krwionośnych reagują silniej na terapię. Ogólnie rzecz biorąc, praca ta posuwa naprzód dziedzinę poprzez łączenie farmakologii leków z fizyką guza, oferując nowe narzędzie do badania strategii modulacji mechanicznej jako uzupełnienia tradycyjnych terapii nowotworowych.

Wyniki symulacji wykazały, że leczenie losartanem spowodowało progresywne zmniejszenie sztywności tkanki guza w czasie, zarówno w rdzeniu guza, jak i w otaczającej stromie okołoguzowej. Do 30 dnia terapii średni moduł sprężystości obszaru guza zmniejszył się o około 28% w stosunku do nieleczonego guza. Podobny trend zaobserwowano w stromie okołoguzowej, co wskazuje, że losartan zmiękcza również tkankę otaczającą guz.

Przestrzennie, redukcja sztywności była heterogeniczna w całym guzie. Większe spadki sztywności wystąpiły w dobrze perfundowanych regionach obwodowych guza (w pobliżu naczyń krwionośnych), podczas gdy centralny rdzeń guza wykazał jedynie umiarkowane zmięknięcie. Symulacje pokazują, że do 30 dnia (i kontynuując do 120 dnia), regiony obwodowe stały się znacznie bardziej miękkie, podczas gdy części hipoksycznego rdzenia pozostały stosunkowo sztywne.

W symulacjach losartan osiągnął wysokie stężenia w przestrzeni śródmiąższowej guza wkrótce po każdej dawce, a następnie był usuwany w czasie interwału dawkowania. W symulacjach, dawka doustna 50 mg prowadziła do szczytowego stężenia leku w śródmiąższu guza na poziomie około 3,8 µM wkrótce po podaniu, a następnie następował jednoeksponencjalny spadek, gdy lek był usuwany (głównie przez krew) i metabolizowany.

Terapeutycznie aktywne poziomy leku w tkance utrzymywały się przez około 24 godziny po dawce dzięki wkładowi aktywnego metabolitu losartanu (EXP3174), który ma dłuższy okres półtrwania niż lek macierzysty. 24 godziny po dawkowaniu (tuż przed następną dawką), całkowite stężenie losartanu w guzie spadło prawie do zera. W kontekście codziennego dawkowania, ten profil farmakokinetyczny oznacza, że efekty losartanu na mikrośrodowisko guza utrzymywałyby się od jednej dawki do następnej, pozwalając na kumulację korzystnych efektów w czasie.

Czy losartan redukuje komórki nowotworowe i poprawia natlenienie?

Czy losartan może wpływać na populację komórek nowotworowych? Terapia losartanem znacząco stłumiła populację komórek nowotworowych w modelu. W nieleczonych symulacjach, stężenie żywotnych komórek nowotworowych stale rosło i ostatecznie osiągało plateau w miarę zbliżania się guza do jego pojemności. Natomiast przy codziennym leczeniu losartanem, stężenie komórek guza początkowo nieznacznie wzrosło (odzwierciedlając, że istniejące wcześniej komórki guza nie zostały natychmiast dotknięte), a następnie zaczęło spadać, gdy efekty antyprofileracyjne i proapoptotyczne leku zaczęły działać.

Do 30 dnia gęstość komórek nowotworowych w guzie leczonym losartanem była o około 88% niższa niż w przypadku nieleczonego. Ten dramatyczny spadek liczby komórek wskazuje, że przy założeniach modelu, losartan skutecznie kontrolował wzrost guza i znacząco zmniejszył obciążenie żywotnymi komórkami guza w okresie symulacji.

Leczenie losartanem doprowadziło również do umiarkowanej, ale znaczącej poprawy natlenienia guza w symulacjach. Średnie stężenie tlenu w śródmiąższu guza wzrosło o około 8% przy leczeniu losartanem w porównaniu do scenariusza nieleczonego. Nieleczone guzy rozwinęły wyraźną hipoksję, zwłaszcza w regionach centralnych (z powodu wysokiego zużycia tlenu i słabej perfuzji), podczas gdy guzy leczone losartanem utrzymywały wyższe poziomy tlenu, szczególnie w obszarach, które były hipoksyczne bez leczenia.

Ten wynik odzwierciedla przesunięcie w kierunku bogatszego w tlen mikrośrodowiska guza, gdy obecny jest losartan. Mapy przestrzenne tlenu w 120 dniu pokazują, że guz leczony losartanem miał mniejszy obszar hipoksyczny w rdzeniu niż nieleczony guz. Regiony obwodowe były dobrze natlenione w obu przypadkach, ale losartan rozszerzył tę natlenioną strefę dalej do wnętrza guza, zmniejszając tym samym ogólną frakcję hipoksyczną guza.

Model przewidział również, że losartan zwiększy porowatość tkanki guza (frakcję objętości tkanki dostępną dla przepływu płynu). Początkowo porowatość śródmiąższowa guza była niższa niż w normalnej tkance, co wskazuje na gęsto upakowany guz. W nieleczonych guzach porowatość miała tendencję do niewielkiego zmniejszania się w czasie, gdy komórki proliferowały i gromadziło się naprężenie stałe, jeszcze bardziej zagęszczając tkankę.

Leczenie losartanem odwróciło ten trend: do 30 dnia porowatość guza w leczonych symulacjach była o około 45% wyższa niż w nieleczonych guzach. Ten znaczący wzrost porowatości oznacza, że guz stał się mniej gęsto upakowany (bardziej “otwarty”) dzięki połączonym efektom posiadania mniejszej liczby komórek i bardziej rozluźnionej macierzy zewnątrzkomórkowej. W konsekwencji, byłoby więcej przestrzeni dla płynu śródmiąższowego do poruszania się przez guz, co sugeruje, że losartan może pomóc przywrócić bardziej normalny przepływ płynu śródmiąższowego i poprawić transport molekularny w masie guza.

“Nasze symulacje wykazują, że losartan może znacząco przebudować mikrośrodowisko guza w sposób, który prawdopodobnie zwiększy skuteczność standardowych terapii” – podsumowują badacze.

Czy losartan modyfikuje strukturę mikrosrodowiska guza?

Te ustalenia in silico są zgodne z badaniami eksperymentalnymi raportującymi poprawione wyniki leczenia, gdy losartan lub inne blokery receptora angiotensyny są łączone z chemioterapią lub radioterapią. Mechanistycznie, z wyników wyłania się wiele korzystnych działań losartanu. Poprzez zmniejszenie sztywności guza i naprężenia stałego, losartan prawdopodobnie poprawia perfuzję guza, co może zwiększyć dostarczanie jednocześnie podawanych leków. Poprzez podniesienie natlenienia guza, może potencjować radioterapię i pomóc przeciwdziałać mechanizmom oporności napędzanym hipoksją. A poprzez bezpośrednie zmniejszenie populacji komórek guza, przyczynia się do kontroli guza.

Ponadto, szczytowe stężenie leku w guzie przewidziane przez model (rzędu kilku mikromoli) odpowiada poziomom znanym z posiadania efektów przeciwnowotworowych in vitro, co sugeruje, że symulowane dawkowanie było farmakologicznie realistyczne.

Jednym z kluczowych aspektów działania losartanu jest mechaniczna normalizacja guza. Rola losartanu w zmniejszaniu zwłóknienia guza i dekompresji naczyń krwionośnych została potwierdzona in vivo. Na przykład, Chauhan i współpracownicy pokazali w modelach raka piersi i jajnika, że leczenie losartanem zmniejszyło zawartość kolagenu i hialuronianu w guzach, co obniżyło naprężenie stałe i pozwoliło na poprawę przepływu krwi i dostarczanie chemioterapii. Model ten uchwycił to zjawisko, pokazując zmniejszoną sztywność guza wraz z poprawioną perfuzją i transportem leków.

Warto również zwrócić uwagę na wpływ losartanu na architekturę macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Diop-Frimpong i współpracownicy stwierdzili, że losartan hamuje syntezę kolagenu I w fibroblastach związanych z rakiem, co skutkuje mniej gęstą macierzą i lepszą penetracją nanocząsteczek do guzów. Ten wynik jest zgodny z ustaleniem modelu o znaczącym wzroście porowatości guza podczas leczenia losartanem.

Luźniejsza, bardziej porowata macierz guza powinna ułatwiać konwekcyjny i dyfuzyjny transport przez śródmiąższ; rzeczywiście, badania obrazowe (np. dyfuzyjne obrazowanie tensorowe MRI guzów) zaobserwowały, że leczenie przeciwzwłóknieniowe może uczynić tkankę guza bardziej “otwartą” na ruch płynów i cząsteczek. Nawet jeśli rzeczywisty wzrost porowatości w guzie pacjenta jest bardziej umiarkowany niż ~45% przewidziany przez model, każde zmniejszenie gęstości macierzy może prowadzić do znaczącej poprawy wchłaniania leków – szczególnie w przypadku większych cząsteczek terapeutycznych, takich jak przeciwciała lub leki oparte na nanocząstkach. Zatem zwiększenie porowatości guza jest kolejnym korzystnym aspektem efektu przebudowy losartanu na mikrośrodowisko.

Innym ważnym efektem losartanu jest jego bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe. Model przewidział gwałtowne zmniejszenie gęstości żywotnych komórek nowotworowych (prawie o rząd wielkości), co jest zgodne z obserwacjami Coulsona i współpracowników (2017) – w ich badaniu dodanie losartanu do chemioterapii w modelu raka jajnika znacząco zmniejszyło masę guza i indeks proliferacji.

Zgłaszano również, że losartan uwrażliwia komórki guza na promieniowanie poprzez wzmocnienie apoptozy, prawdopodobnie poprzez mechanizmy takie jak hamowanie szlaku TGF-β, które promują śmierć komórek nowotworowych. W symulacjach naukowcy uwzględnili wprost efekty antyprofileracyjne i proapoptotyczne losartanu; ta cecha modelu odzwierciedla wyniki eksperymentalne i sugeruje, że losartan może wywierać presję na żywotność komórek guza nawet jako monoterapia. Innymi słowy, poza poprawą dostarczania leków, sam losartan może bezpośrednio upośledzać wzrost guza.

Poprawione natlenienie guza obserwowane przy stosowaniu losartanu może dodatkowo wzmocnić wyniki leczenia. W wynikach losartan doprowadził do jedynie umiarkowanego (~8%) wzrostu średnich poziomów tlenu, ale nawet takie małe zyski mogą mieć nieproporcjonalnie duże korzyści terapeutyczne. Wiadomo, że lepiej natlenione guzy reagują skuteczniej na radioterapię i niektóre chemioterapie.

Wspiera to koncepcję normalizacji naczyniowej: poprzez złagodzenie naprężenia stałego i normalizację ciśnień płynu śródmiąższowego, losartan może przywrócić przepływ krwi, dostarczając tym samym więcej tlenu (i leków) do wcześniej hipoksycznych regionów. Ustalenia te są zgodne z innymi badaniami, które zauważyły poprawę natlenienia guza po złagodzeniu wewnątrzguzowego stresu mechanicznego.

“Poprzez zmniejszenie hipoksji, losartan może tłumić szlaki napędzane hipoksją, które prowadzą do agresji i oporności na leczenie (takie jak te promujące przerzuty i immunosupresję)” – wyjaśniają autorzy badania.

Zdolność losartanu do podniesienia poziomów tlenu w guzie, chociaż wtórna do jego efektów na ECM, może przyczynić się do mniej agresywnego fenotypu guza i zwiększenia wrażliwości guza na terapie, takie jak promieniowanie.

Jak pokonać heterogeniczność terapii w guzie?

Pomimo tych ogólnych popraw, efekty leczenia w modelu nie były jednolite w całym guzie, co podkreśla problem przestrzennej heterogeniczności. Regiony guza z dobrą perfuzją (w pobliżu naczyń krwionośnych na obwodzie) wykazywały znacznie większe korzyści z losartanu niż słabo perfundowany rdzeń guza. Sugeruje to, że niektóre wewnętrzne części guza mogą pozostać schronieniem dla komórek nowotworowych – chronione przez utrzymujące się wysokie naprężenie stałe lub resztkową hipoksję – nawet po długotrwałym leczeniu.

Takie nisze oporne podkreślają potrzebę komplementarnych strategii. Na przykład, dodatkowe zlokalizowane lub bardziej intensywne leczenie może być wymagane do wyeliminowania komórek nowotworowych w mniej dostępnych, sztywnych regionach rdzenia. Dostosowanie terapii z uwzględnieniem wzorców perfuzji guza mogłoby dodatkowo poprawić wyniki; na przykład, synchronizacja podawania chemioterapii lub radioterapii z poprawą perfuzji i natlenienia wywołaną przez losartan mogłaby zmaksymalizować efekt terapeutyczny. Rozwiązanie tych przestrzennych rozbieżności będzie ważne dla pełnego przezwyciężenia fizycznych barier wewnątrz guzów.

Czy losartan znajdzie miejsce w standardowym leczeniu raka piersi?

Z perspektywy klinicznej, wyniki te wspierają repozycjonowanie losartanu jako mechanoterapeutycznego adjuwantu w leczeniu raka piersi. Losartan jest atrakcyjnym kandydatem do takiego podejścia, ponieważ jest bezpiecznym, dobrze tolerowanym lekiem doustnym z długą historią stosowania w nadciśnieniu. Włączenie losartanu do standardowej terapii przeciwnowotworowej może być zatem stosunkowo niskoryzkownym, niskokosztowym sposobem na modulację podścieliska guza i potencjalnie poprawę wyników pacjentów.

Co istotne, pilotażowe badanie kliniczne w raku piersi i trzustki wykazało, że losartan zmniejszył zwłóknienie guza, poprawił perfuzję i zwiększył dostarczanie chemioterapii, co przełożyło się na wydłużone przeżycie pacjentów. Ponadto, niektóre retrospektywne analizy kliniczne zaobserwowały lepsze rokowania nowotworowe u pacjentów, którzy przewlekle przyjmowali blokery szlaku angiotensyny (jak losartan) z innych wskazań. Ta korelacja ze świata rzeczywistego sugeruje, że celowanie w układ renina-angiotensyna może pozytywnie wpływać na progresję guza.

Ogólnie rzecz biorąc, poprzez przebudowę mechanicznych i fizjologicznych barier w mikrośrodowisku guza, losartan może zwiększyć skuteczność chemioterapii, radioterapii, a nawet immunoterapii. Wyniki badania stanowią ilościowe uzasadnienie dla badań klinicznych oceniających dodanie losartanu do konwencjonalnych schematów leczenia raka piersi, z celem poprawy wyników terapeutycznych.

Jakie wyzwania i ograniczenia ujawnia bieżący model?

Podczas gdy model uchwycił kluczowe aspekty efektów losartanu na mikrośrodowisko guza, opiera się on na kilku upraszczających założeniach. Na przykład, tkanka guza jest traktowana jako jednorodna z idealizowaną geometrią, co nadmiernie upraszcza z natury heterogeniczną i nieregularną architekturę rzeczywistych guzów piersi. Ponadto, wiele parametrów modelu (np. sztywność tkanki, skuteczność leku) zostało oszacowanych na podstawie badań przedklinicznych ze względu na ograniczoną dostępność danych specyficznych dla pacjenta.

W konsekwencji, deterministyczna natura obliczeniowego modelu nie uwzględnia zmienności biologicznej i heterogeniczności pacjentów obserwowanej w badaniach klinicznych, co może wprowadzić niepewność i zmniejszyć dokładność predykcyjną. Ponadto, framework działa w pojedynczej skali przestrzennej i nie uwzględnia interakcji wieloskalowych (od poziomu komórkowego do tkankowego), potencjalnie pomijając ważną dynamikę międzyskalową.

Mechanizmy adaptacyjnej oporności guza (np. zmiany genetyczne lub fenotypowe, które umożliwiają komórkom nowotworowym przetrwanie terapii) nie są uwzględnione, co może prowadzić do przeszacowania skuteczności leczenia, szczególnie podczas długotrwałej terapii.

Dodatkowo, ponieważ efekty normalizacji stromalnej losartanu rozwijają się stopniowo przez kilka tygodni, pacjenci z bardziej agresywną lub szybko postępującą chorobą mogą nie w pełni skorzystać, jeśli guz postępuje przed wystąpieniem wystarczającej przebudowy.

Wreszcie, model koncentruje się tylko na guzie pierwotnym i nie uwzględnia przerzutów, mimo że rozprzestrzenianie się przerzutów często występuje wcześnie, czasami nawet zanim guz pierwotny stanie się wykrywalny klinicznie. Te ograniczenia podkreślają potrzebę przyszłych prac w celu włączenia geometrii i parametrów guza specyficznych dla pacjenta, uzyskanych z obrazowania, oraz przyjęcia podejść modelowania wieloskalowego.

Pomimo tych ograniczeń, model stanowi wartościowe narzędzie jakościowe i półilościowe do badania interwencji mechanoterapeutycznych. Podkreśla ważne względy dla przeniesienia takich strategii do kliniki – na przykład potrzebę dostosowania do pacjenta i połączenia z innymi terapiami. Trwające i przyszłe prace będą koncentrować się na rozwiązaniu powyższych ograniczeń, w tym włączeniu danych obrazowych pacjentów, przeprowadzeniu kwantyfikacji niepewności i rozszerzeniu modelu na inne typy guzów i terapie.

Podsumowanie

Badania nad zastosowaniem losartanu w terapii raka piersi wykazują jego znaczący potencjał w modyfikacji mikrośrodowiska guza. Lek ten, stosowany dotychczas w leczeniu nadciśnienia, wykazuje zdolność do zmniejszania sztywności tkanki nowotworowej o około 28% oraz redukcji populacji komórek nowotworowych o 88% w porównaniu do guzów nieleczonych. Losartan poprawia także natlenienie guza o 8% i zwiększa porowatość tkanki nowotworowej o 45%, co skutkuje lepszym transportem leków i tlenu do wnętrza guza. Mechanizm działania losartanu polega na normalizacji podścieliska guza poprzez hamowanie sygnalizacji TGF-β i zmniejszanie produkcji kolagenu. Wyniki badań sugerują, że włączenie losartanu do standardowych schematów leczenia może znacząco poprawić skuteczność chemioterapii, radioterapii i immunoterapii. Mimo pewnych ograniczeń, związanych głównie z heterogenicznością guzów i różnicami między pacjentami, losartan jawi się jako obiecujący adjuwant w terapii przeciwnowotworowej.