Czy nefropatia cukrzycowa wymaga nowatorskiego podejścia?
Rosnąca liczba przypadków nefropatii cukrzycowej (DKD) stanowi poważne wyzwanie kliniczne, które rozwija się równolegle z epidemią cukrzycy typu 2. Postęp DKD jest napędzany przez czynniki systemowe, takie jak nadciśnienie tętnicze, oraz zmiany hemodynamiczne w nerkach, prowadzące do uszkodzeń strukturalnych kłębuszków nerkowych i układu kanalikowego. Szczególnie istotnym czynnikiem przyspieszającym pogorszenie funkcji nerek jest zwiększone ciśnienie kłębuszkowe, objawiające się hiperfiltracją całych nerek lub pojedynczych nefronów.
Obecnie dostępne są leki nefroprotekcyjne, które zmniejszają ciśnienie systemowe i wewnątrzkłębuszkowe. Blokery receptora angiotensyny II (ARB) oraz inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) poprawiają wyniki nerkowe u osób z DKD poprzez obniżanie ciśnienia krwi i ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, co łagodzi hiperfiltracją pojedynczych nefronów i całych nerek. Dodatkowo, ARB i SGLT2i mogą wykazywać działanie hamujące na procesy zapalne i zwłóknieniowe, a SGLT2i może również zmniejszać hipoksję nerkową – niedotlenienie tkanki nerkowej.
W dotychczasowych badaniach klinicznych, inhibitory SGLT2 były zazwyczaj wprowadzane jako uzupełnienie terapii ARB. W związku z tym, interakcje między tymi klasami leków lub indywidualne odpowiedzi na każdy z nich nie zostały dokładnie zbadane. Jest to istotne, ponieważ wszystkie badania dotyczące wyników nerkowych wykazały znaczące ryzyko rezydualne, sugerując, że nie wszyscy pacjenci reagowali optymalnie na ARB i/lub SGLT2i. Niedawno opublikowane badanie RECOLAR stwarza możliwość wypełnienia tej luki w wiedzy.
Jakie metody zastosowano w badaniu RECOLAR?
W tym kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu, 24 uczestników z cukrzycą typu 2 było losowo leczonych ARB losartanem, SGLT2i empagliflozyną lub ich kombinacją. Badanie wykazało, że terapia skojarzona zmniejszała ciśnienie kłębuszkowe i ciśnienie krwi w większym stopniu niż którykolwiek z leków stosowany osobno. “Dzięki temu, że wszyscy uczestnicy badania otrzymywali wszystkie leki, mogliśmy zbadać indywidualne reakcje na ARB i SGLT2i oraz zidentyfikować indywidualne cechy, które mogłyby przewidzieć odpowiedź na leczenie w odniesieniu do zmierzonego GFR (mGFR) i odpowiedzi ciśnienia krwi” – podkreślają autorzy badania.
Badanie RECOLAR było podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniem krzyżowym z czterema ramionami, przeprowadzonym w okresie od września 2020 do września 2021 roku. Badanie zostało zarejestrowane w ClinicalTrials.gov (ID: NCT04238702), a wszystkie procedury były prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej, po uzyskaniu zgody lokalnych władz i komisji etycznej.
Do badania rekrutowano uczestników z bazy danych kliniki ambulatoryjnej Centrum Diabetologicznego w Amsterdamie. Kryteriami włączenia byli: mężczyźni lub kobiety po menopauzie, w wieku 45-75 lat, z BMI ≥25 kg/m², cukrzycą typu 2 z poziomem HbA1c od 6,5% do 10,5%. Uczestnicy mogli stosować metforminę z lub bez pochodnych sulfonylomocznika w stabilnej dawce przez ≥3 miesiące przed włączeniem. Leki przeciwnadciśnieniowe były aktywnie konwertowane 4 tygodnie przed okresami interwencji na blokery alfa i/lub beta w maksymalnej tolerowanej dawce, jeśli było to konieczne.
Kryteriami wykluczenia były: niestabilna lub szybko postępująca choroba nerek, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 60 ml/min na 1,73m², stosunek albuminy do kreatyniny >300 mg/g, bieżące lub nawracające infekcje dróg moczowych lub narządów płciowych, kwasica ketonowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, zatrzymanie moczu, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub diuretyków, których nie można było przerwać 3 miesiące przed okresami interwencji, niedawna historia chorób sercowo-naczyniowych (tj. <6 miesięcy) lub diagnoza niewydolności serca.
Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do 7-dniowego leczenia 10 mg empagliflozyny raz dziennie, 50 mg losartanu raz dziennie, kombinacji 10 mg empagliflozyny i 50 mg losartanu raz dziennie lub odpowiadającego placebo. Między każdym okresem leczenia był 4-tygodniowy okres wymywania. Wcześniejsze badania wykazały, że okres leczenia 7 dni jest wystarczający do zaobserwowania odpowiedzi na leczenie w mGFR i SBP. W analizie danych nie znaleziono oznak efektów przeniesienia, co jest zgodne z okresem półtrwania leków. Tabletki empagliflozyny i odpowiadające placebo zostały dostarczone przez Boehringer Ingelheim, a losartan i odpowiadające placebo zostały zakupione od Tiofarma. Do momentu zablokowania bazy danych, badacze i uczestnicy pozostawali zaślepieni co do statusu leczenia.
Podczas 7 dni każdego okresu leczenia, uczestnicy przestrzegali standaryzowanej diety z chlorkiem sodu (9-12 g dziennie), aby zminimalizować zmienność fizjologii nerek. Zgodność z dietą była sprawdzana poprzez 24-godzinne wydalanie sodu z moczem. Wszystkie pomiary, w tym oceny laboratoryjne i analizy moczu, były przeprowadzane w 7. dniu każdego okresu leczenia i były zbierane na czczo. SBP, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) i częstość akcji serca były określane za pomocą automatycznego urządzenia oscylometrycznego. Dla każdego punktu czasowego używano średniej z trzech pomiarów ciśnienia krwi.
mGFR i efektywny nerkowy przepływ osocza były określane odpowiednio przez klirens Ioheksolu i kwasu para-aminohipurowego. Parametry hemodynamiczne nerek były szacowane przy użyciu równań Gomeza. Aby osiągnąć wystarczającą moc statystyczną, potrzebnych było 23 uczestników do wykrycia różnicy mGFR wynoszącej 10 ml/min. Aby uwzględnić rezygnacje, włączono 24 uczestników.
Do badania włączono 24 głównie mężczyzn (87,5%) z nadwagą (średnie BMI 31,0 kg/m²) z cukrzycą typu 2, ze średnim wiekiem 66 lat, hemoglobiną A1c na poziomie 7,4%, leczonych metforminą (100%) i pochodnymi sulfonylomocznika (46%). Średnie skurczowe ciśnienie krwi (SBP) wynosiło 145 mmHg, a rozkurczowe (DBP) 86 mmHg, przy mGFR wynoszącym 104,5 mL/min. Jeden uczestnik został wykluczony z analiz danych z powodu wycofania się podczas pierwszej fazy leczenia.
Czy wyniki badania wskazują na indywidualną zmienność odpowiedzi?
Wyniki badania wykazały znaczącą indywidualną zmienność w odpowiedzi na leczenie. Czy to możliwe, że ten sam lek działa różnie u różnych pacjentów z cukrzycą? W porównaniu z placebo, średnia redukcja mGFR podczas podawania empagliflozyny wynosiła 7,2 mL/min, na losartanie 7,5 mL/min, a na leczeniu skojarzonym 10,9 mL/min. Jednak na poziomie indywidualnego pacjenta, redukcję mGFR o 10% lub więcej zaobserwowano u 26% uczestników otrzymujących empagliflozynę, u 30% otrzymujących losartan i u 39% uczestników na terapii skojarzonej.
Co niezwykle istotne z klinicznego punktu widzenia, połowa uczestników, którzy nie reagowali na jeden lek, odpowiadała na inny lek lub ich kombinację. Podobnie, w przypadku redukcji SBP zaobserwowano dużą zmienność, przy czym największą średnią redukcję SBP zaobserwowano podczas terapii skojarzonej. Redukcję SBP większą niż 10% zaobserwowano u 35% uczestników otrzymujących empagliflozynę, u 39% otrzymujących losartan i u 43% uczestników na terapii skojarzonej. Ponownie, znacząca część pacjentów niereagujących na jeden lek reagowała na inne terapie.
“Nasze wyniki jednoznacznie pokazują, że pacjenci wykazują zróżnicowane odpowiedzi na leki nefroprotekcyjne, co sugeruje potrzebę indywidualizacji terapii w praktyce klinicznej” – zauważają badacze.
Interesujące były również wyniki dotyczące interakcji w odpowiedzi na leczenie. Zmiana mGFR podczas stosowania empagliflozyny i zmiana mGFR podczas terapii skojarzonej były skorelowane, ale nie zaobserwowano tego dla monoterapii losartanem i terapii skojarzonej. Zarówno monoterapia empagliflozyną, jak i losartanem korelowała ze zmianami SBP podczas terapii skojarzonej. Nie stwierdzono korelacji w odpowiedzi na leczenie między monoterapią empagliflozyną a monoterapią losartanem w odniesieniu do mGFR lub SBP, chociaż zaobserwowano trend dla zmian SBP.
Czy można przewidzieć, który pacjent odniesie korzyści z określonego leku? Badacze zaobserwowali, że wyjściowe mGFR korelowało ze zmianą mGFR dla wszystkich grup leczenia, w przeciwieństwie do wyjściowego SBP, które nie było skorelowane ze zmianami SBP wywołanymi leczeniem. Dodatkowo, wyjściowe BMI było ujemnie skorelowane ze zmianą mGFR podczas leczenia empagliflozyną, ale dodatnio skorelowane ze zmianą SBP podczas terapii skojarzonej. Ponadto, zaobserwowano istotną korelację między wyjściową częstością akcji serca a redukcją mGFR podczas stosowania empagliflozyny.
Nie znaleziono istotnych korelacji między wyjściowym wydalaniem sodu z moczem, objętością moczu, mikroalbuminurią lub innymi miarami funkcji hemodynamicznej nerek a zmianami mGFR i SBP. Jest to istotna obserwacja, ponieważ sugeruje, że rutynowo dostępne parametry kliniczne mogą nie być wystarczające do przewidywania indywidualnej odpowiedzi na leczenie.
Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki lekarza?
Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Chociaż DKD definiuje się przez spadek GFR, redukcja GFR obserwowana przy stosowaniu ARB i SGLT2i jest uważana za korzystną. Wcześniejsze analizy z badań CREDENCE i RENAAL pokazują, że spadek GFR o ponad 10% i do 30% skutkuje korzystniejszą trajektorią eGFR w czasie w porównaniu do spadku GFR o mniej niż 10%, niezależnie od wyjściowego eGFR.
Badacze spekulowali, że uczestnicy zareagują podobnym spadkiem GFR na ARB i SGLT2i, ponieważ oba leki obniżają ciśnienie wyprowadzające kłębuszka, jednak nie zostało to potwierdzone. Co ważne, duża część pacjentów niereagujących na monoterapię reagowała na inne terapie pod względem spadku GFR. Czy należy zatem rozważyć zamianę leków, gdy pacjent nie odpowiada na pierwszy zastosowany preparat?
“Nasze dane wskazują, że klinicyści powinni monitorować kliniczne miary, takie jak eGFR, poziom kreatyniny, albuminurię i/lub SBP po rozpoczęciu stosowania leków nefroprotekcyjnych. W konsekwencji, jeśli pacjenci wydają się nie reagować na przepisany lek w jednej lub więcej z tych miar klinicznych, klinicyści powinni rozważyć zamianę na inne związki” – rekomendują autorzy badania.
Indywidualna odpowiedź w zakresie redukcji SBP podczas podawania ARB nie przewidywała odpowiedzi podczas stosowania SGLT2i. Może to być oczekiwany wynik, ponieważ podstawowe efekty systemowe powodujące obniżenie ciśnienia krwi różnią się nieco dla ARB i SGLT2i. ARB obniżają ciśnienie krwi poprzez hamowanie działania naczyniozwężającego angiotensyny II, a postuluje się, że SGLT2i obniżają ciśnienie krwi poprzez kurczenie objętości przestrzeni śródmiąższowej.
Chociaż osoby wykazywały odrębne odpowiedzi na SGLT2i i ARB, nie zidentyfikowano wyraźnych wzorców parametrów predykcyjnych. Korelacja między BMI a zmianą GFR może być wyjaśniona tym, że otyłość wiąże się z hiperfiltracją, co odpowiada obserwacji, że wyższy wyjściowy GFR był również związany z większą redukcją GFR we wszystkich trzech ramionach leczenia. Korelacja między częstością akcji serca a zmianą GFR podczas stosowania empagliflozyny może być przypisana hamującym efektom SGLT2i na układ współczulny. Niemniej jednak, korelacje te należy interpretować z ostrożnością.
Pomimo szczegółowego fenotypowania i krzyżowego projektu badania RECOLAR, liczba włączonych uczestników była ograniczona. Innym ograniczeniem badania jest ograniczona możliwość uogólnienia wyników, ponieważ włączono głównie białych mężczyzn z zachowaną funkcją nerek. Zastosowanie dodatkowych biomarkerów, takich jak panele wykorzystujące stratyfikację metabolomiczną lub proteomiczną, mogłoby pomóc w identyfikacji osób reagujących na leczenie w przyszłych badaniach.
Podsumowując, dane z badania RECOLAR pokazują dużą indywidualną zmienność w odpowiedzi na leczenie ARB losartanem i SGLT2i empagliflozyną, przy czym osoby niereagujące na jeden lek mogą reagować na drugi. Klinicyści powinni monitorować odpowiedzi na leczenie u pacjentów i rozważyć przejście z jednego leku nefroprotekcyjnego na inny u osób niereagujących. Takie podejście może przyczynić się do optymalizacji leczenia nefropatii cukrzycowej i zmniejszenia ryzyka dalszej progresji choroby.
Podsumowanie
Badanie RECOLAR przedstawia przełomowe odkrycia w leczeniu nefropatii cukrzycowej, koncentrując się na skuteczności i interakcjach między blokerami receptora angiotensyny II (ARB) i inhibitorami SGLT2 (SGLT2i). W podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym z udziałem 24 pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano znaczącą indywidualną zmienność w odpowiedzi na leczenie. Terapia skojarzona (empagliflozyna + losartan) osiągnęła najlepsze wyniki w redukcji ciśnienia kłębuszkowego i ciśnienia krwi, jednak kluczowym odkryciem było to, że pacjenci nieodpowiadający na jeden lek często reagowali na drugi lub na terapię skojarzoną. Badanie podkreśla konieczność indywidualizacji terapii i regularnego monitorowania odpowiedzi na leczenie, sugerując możliwość zamiany leków w przypadku braku odpowiedzi klinicznej.
