Przełom w leczeniu RZS: losartan w formie żelu z technologią nanocząsteczkową

Czym jest RZS i dlaczego tradycyjne leczenie zawodzi?

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to jedna z najbardziej powszechnych i wyniszczających przewlekłych chorób autoimmunologicznych, dotykająca około 0,2-1% światowej populacji. Choroba ta charakteryzuje się uporczywym stanem zapalnym błony maziowej, prowadzącym do destrukcji tkanek i erozji kości, co stanowi istotną przyczynę niepełnosprawności fizycznej i utraty produktywności. Pomimo skuteczności leków przeciwreumatycznych w kontrolowaniu stanu zapalnego i ograniczaniu uszkodzeń kości, całkowite wskaźniki remisji RZS pozostają niewystarczające.

Leczenie RZS obejmuje kilka opcji terapeutycznych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), glikokortykosteroidy, leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD) oraz terapie biologiczne. Choć obecne leki wykazały skuteczność w leczeniu RZS, nie modyfikują one znacząco podstawowych mechanizmów leżących u podłoża rozwoju choroby. Ponadto, takie leki napotykają różne przeszkody po krótkich okresach leczenia i często wiążą się z niewystarczającymi wynikami, takimi jak niska selektywność dla stawów objętych zapaleniem, krótki okres półtrwania i niespójna farmakokinetyka.

Czy blokery angiotensyny mogą zmienić oblicze terapii RZS?

Badacze nieustannie poszukują nowych podejść terapeutycznych, które mogłyby zapewnić bezpieczeństwo podczas długotrwałego leczenia RZS. Jednym z obiecujących kierunków jest wykorzystanie blokerów receptora angiotensyny II (ARB), znanych jako “sartany”, które wykazują właściwości przeciwzapalne i immunoregulacyjne. Szczególnym zainteresowaniem cieszy się losartan potasowy (LST), który selektywnie blokuje receptor AT1R, zmniejszając odpowiedź supresyjną na angiotensynę II.

Losartan jest często stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca, szczególnie u pacjentów, którzy doświadczają kaszlu jako działania niepożądanego inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Dodatkowo, jest wykorzystywany do leczenia nefropatii cukrzycowej, zmniejszenia ryzyka udaru u pacjentów z przerostem lewej komory serca, a także był testowany w zawale mięśnia sercowego. Istnieje coraz więcej dowodów, że angiotensyna II jest głównym mediatorem stanu zapalnego poprzez stymulację receptorów AT1R i AT2R, co wywołuje działania prozapalne i prooksydacyjne za pośrednictwem AT1R, a także proliferację tkanek, stan zapalny i włóknienie za pośrednictwem AT2R.

Czy nanotechnologia otwiera nowe możliwości w dostarczaniu losartanu?

Naukowcy z kilku ośrodków badawczych opracowali innowacyjny system dostarczania losartanu poprzez skórę, wykorzystując technologię nanowektorową zwaną leciplexami (LPX). “Nasze badanie miało na celu ocenę drogi transdermalnej dla dostarczania losartanu, co stanowi wykonalne podejście oferujące korzystne i nieskomplikowane samodzielne podawanie leku przez pacjentów” – piszą autorzy badania.

Konwencjonalne podawanie losartanu doustnie wiąże się z niską biodostępnością (zaledwie 33%) i krótkim okresem półtrwania w osoczu (1-3 godziny) z powodu intensywnego metabolizmu przez enzymy CYP2C9 i 3A4. Dodatkowo, doustne podawanie losartanu może powodować różne działania niepożądane, takie jak bezsenność, zawroty głowy, biegunka, przekrwienie błony śluzowej nosa, skurcze mięśni i impotencja.

Leciplex (LPX) to nowoczesna technologia dostarczania leków w postaci pęcherzyków nanocząsteczkowych, która integruje kationowe surfaktanty (SAA) z ujemnie naładowanymi fosfolipidami (PL). LPX są syntetyzowane w natychmiastowej, jednostopniowej procedurze i posiadają dodatni ładunek powierzchniowy. Ten ładunek sprzyja ich bliskiej interakcji z ujemnie naładowaną zewnętrzną warstwą stratum corneum (SC), ułatwiając w ten sposób przenikanie leku do najgłębszych warstw skóry. Według wcześniejszych badań, formulacje LPX zwiększyły biodostępność licznych leków, takich jak karwedilol (poprawa biodostępności ocznej/przenikania przez rogówkę) oraz kwercetyna (zwiększenie przeciwzapalnej/przeciwnowotworowej skuteczności w porównaniu do jej surowej formy).

Jak zoptymalizować formulację LPX dla losartanu?

Badacze wykorzystali metodę D-optimal design do systematycznego zbadania wpływu różnych czynników na charakterystykę LPX zawierających losartan. Projekt obejmował dwa czynniki numeryczne, każdy z trzema poziomami, oraz jeden czynnik kategoryczny z dwoma poziomami. Przeprowadzono szesnaście eksperymentów w celu zbadania wybranych czynników i ich interakcji. Niezależne zmienne obejmowały stosunek molowy PL:SAA, typ SAA oraz stężenie LST. Monitorowane zależne zmienne odpowiedzi to procent wydajności enkapsulacji (EE%), średni rozmiar pęcherzyków (Z-Ave), skumulowany procent LST uwolnionego z LPX w ciągu 24 godzin oraz skumulowana ilość LST, która przeniknęła przez cm² po 24 godzinach.

Wyniki wykazały, że optymalna formulacja LPX charakteryzowała się stosunkiem molowym fosfolipidów do surfaktantu 3:1, z wykorzystaniem surfaktantu DDAB i odpowiedniego stężenia losartanu. Ta optymalna formulacja wykazała wysoką efektywność enkapsulacji (88,05%), niewielki rozmiar cząstek (246,71 nm) oraz korzystne właściwości uwalniania i przenikania leku.

Badania stabilności wykazały, że optymalna formulacja LST-LPX pozostawała stabilna przez trzy miesiące przechowywania w temperaturze 4°C, bez znaczących zmian w EE%, Z-Ave i potencjale zeta. Średni potencjał zeta LST-LPX wynosił +31,63 mV, co wskazuje na dobrą stabilność dyspersji. Współistnienie kationowego surfaktantu DDAB wzbogaciłoby ogólne dodatnie ładunki na koronie LPX, co mogło zwiększyć stabilność wodną opracowanego nanonośnika poprzez odpychanie elektrostatyczne.

Czy farmakokinetyczne korzyści żelu LPX przekładają się na skuteczność terapii?

Szczególnie interesujące są wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na szczurach. Porównując trzy różne formy podania losartanu – roztwór doustny, tradycyjny żel i żel LPX – badacze zaobserwowali znaczące różnice. Żel LPX wykazał przedłużony czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (4 godziny w porównaniu do 1 godziny dla roztworu doustnego) oraz wydłużony okres półtrwania (6,36 godzin w porównaniu do 3,77 godzin dla formy doustnej). Co najważniejsze, biodostępność losartanu podawanego w formie żelu LPX była około 3 razy wyższa niż w przypadku roztworu doustnego.

Czy te obiecujące parametry farmakokinetyczne przekładają się na rzeczywistą skuteczność terapeutyczną? Aby odpowiedzieć na to pytanie, badacze przeprowadzili badania na szczurzym modelu RZS wywołanym kompletnym adjuwantem Freunda (CFA). Wyniki były imponujące – transdermalny żel LPX znacząco obniżył poziomy czynnika reumatoidalnego (RF) i białka oligomerycznego macierzy chrząstki (COMP) w porównaniu do grupy CFA i innych grup leczonych.

Jak LPX wpływa na stres oksydacyjny w RZS?

Stres oksydacyjny odgrywa fundamentalną rolę w rozwoju RZS i uszkodzeniu chrząstki. Tlenek azotu (NO) i oksydaza NADPH są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do powstawania reaktywnych form tlenu (ROS) w błonie maziowej. W badaniu poziomy NO i oksydazy NADPH znacząco wzrosły u szczurów z CFA (odpowiednio o 1120,72% i 2470,39%) w porównaniu do szczurów zdrowych. Leczenie żelem LPX przywróciło poziomy NO i oksydazy NADPH do wartości prawidłowych, przewyższając skuteczność deksametazonu, doustnego losartanu i tradycyjnego żelu z losartanem.

Po aktywacji NO i oksydazy NADPH, w pełni funkcjonujący system enzymatyczny błony komórkowej tworzy ROS w chondrocytach, powodując śmierć komórek, degradację macierzy pozakomórkowej (ECM) i produkcję cytokin. Wcześniejsze badania wykazały, że nadmierna produkcja ROS prowokowała nieprawidłową akumulację białek ECM w nerkach, prowadząc do zwiększenia poziomów angiotensyny II, co powodowało zwężenie tętnicy nerkowej i aktywowało szlaki apoptotyczne.

Czy LPX modyfikuje kluczowe szlaki zapalne i RAAS?

Równie imponujące były wyniki dotyczące markerów zapalnych. Żel LPX znacząco przywrócił poziomy angiotensyny II, interleukiny-6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) do wartości prawidłowych, wskazując na wyższą skuteczność nanoformulacji w porównaniu do standardowego deksametazonu, doustnego losartanu i tradycyjnego żelu z losartanem.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) jest uważany za kluczowy regulator różnych funkcji organizmu, w tym metabolizmu, homeostazy i regulacji hormonalnej. Wcześniejsze badania wskazywały, że podwyższone poziomy angiotensyny II wywoływały stan zapalny, co potwierdzała obecność krążących mediatorów zapalnych, takich jak czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) i stymulacja TNF-α oraz interleukiny.

Badania ekspresji białek wykazały, że żel LPX powodował znaczące zmniejszenie poziomów białka AT1R, jednocześnie przywracając poziomy białka AT2R, w porównaniu do grupy CFA. “Poprawa wykazana przez transdermalny żel LPX była bardziej wyraźna niż w przypadku tradycyjnego żelu z losartanem lub grup leczonych deksametazonem” – podkreślają autorzy.

Jak żel LPX wpływa na strukturę stawu i kości?

Angiotensyna II działa na receptory AT1R i AT2R w osteoblastach, hamując ich proliferację, podczas gdy blokada tych receptorów, jak wykazano, hamuje utratę kości i poprawia gojenie się chrząstki. Efektorowy składnik RAAS (angiotensyna II) był obserwowany jako wysoko ekspresjonowany wraz z jego enzymem syntetyzującym, ACE, i receptorem (AT1R) w głowach kości udowej u osób z osteoporozą po owariektomii, co jest zgodne z wieloma badaniami, które ujawniły stymulację osteoporozy poprzez wyzwalanie klasycznej ścieżki RAAS (ACE/angiotensyna II/AT1R).

Badania histopatologiczne potwierdziły te biochemiczne obserwacje. Sekcje pobrane od grupy leczonej żelem LPX wykazały znaczące przywrócenie architektury stawu, pokazując prawidłową jamę stawową, prawidłową wyściółkę maziówki, prawidłową tkankę podmaziówkową, prawidłowe naczynia krwionośne, prawidłową chrząstkę stawową z nienaruszonym wierzchnim warstwą i prawidłowe łąkotki.

Badania radiologiczne również potwierdziły korzystne działanie żelu LPX. Grupa kontrolna nie wykazała znaczących zmian radiologicznych w stawie kolanowym i gęstości kości, podczas gdy grupa CFA wykazała deformację stopy, znaczne zwężenie przestrzeni stawu kolanowego wraz z osteopenią. Grupa leczona standardowym deksametazonem wykazała renormalizację przestrzeni stawowej z łagodną deformacją stopy. Zarówno grupa leczona doustnym LST, jak i grupa leczona tradycyjnym żelem LST wykazały porównywalne wyniki, reprezentowane przez łagodne zwężenie przestrzeni stawowej i łagodną deformację stopy. Natomiast optymalny żel LST-LPX wykazał względne zwężenie przestrzeni stawu kolanowego z łagodną deformacją stopy bez osteopenii lub utraty kości.

Czy transdermalny losartan z LPX zmieni codzienną praktykę kliniczną?

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Wyniki sugerują, że transdermalny system dostarczania losartanu za pomocą LPX może stanowić skuteczną alternatywę dla tradycyjnych form doustnych w leczeniu RZS. Podejście to pozwala na ominięcie metabolizmu wątrobowego, zapewniając wyższą biodostępność leku i przedłużone działanie terapeutyczne.

Dla lekarzy klinicznych oznacza to potencjalnie nową opcję terapeutyczną, która może poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów dzięki mniej częstemu dawkowaniu i potencjalnie zmniejszyć działania niepożądane związane z tradycyjnym leczeniem doustnym. Czy ta obiecująca technologia znajdzie zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej? Potrzebne są dalsze badania kliniczne, aby potwierdzić te wstępne wyniki i ocenić długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z RZS.

Czy podejście do leczenia RZS zmieni się w najbliższych latach? Badania takie jak to dają nadzieję na bardziej skuteczne, wygodne i bezpieczne opcje terapeutyczne dla pacjentów cierpiących na tę wyniszczającą chorobę.

Podsumowanie

Badacze opracowali innowacyjny system transdermalnego dostarczania losartanu w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), wykorzystując technologię nanowektorową leciplexów (LPX). Optymalna formulacja żelu LPX, charakteryzująca się stosunkiem molowym fosfolipidów do surfaktantu 3:1, wykazała znaczącą poprawę parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do tradycyjnych form podania leku. Biodostępność losartanu w formie żelu LPX była trzykrotnie wyższa niż w przypadku formy doustnej, z wydłużonym czasem działania i okresem półtrwania. Badania na modelu zwierzęcym potwierdziły skuteczność terapeutyczną poprzez znaczące obniżenie markerów zapalnych, stresu oksydacyjnego oraz poprawę struktury stawów i kości. Nowa forma podania leku może stanowić przełom w leczeniu RZS, oferując lepszą skuteczność, wygodę stosowania i potencjalnie mniej działań niepożądanych w porównaniu do konwencjonalnych metod terapii.