Skuteczna terapia skojarzona w leczeniu wczesnej nefropatii cukrzycowej

Dlaczego warto skupić się na wczesnej nefropatii cukrzycowej?

Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest powszechną chorobą endokrynologiczną w praktyce klinicznej. Częstość występowania T2DM stale rośnie w Chinach w wyniku szybkiego rozwoju gospodarczego i poprawy jakości życia, stając się istotnym problemem zdrowia publicznego wpływającym na ogólny stan zdrowia i jakość życia pacjentów. Szkodliwość T2DM polega na utrzymującym się wysokim poziomie glukozy we krwi, który uszkadza różne układy organizmu, w tym ważne narządy, takie jak serce, mózg i nerki. Jednym z częstych powikłań jest nefropatia cukrzycowa (DN). Pacjenci z DN we wczesnym stadium nie wykazują typowych objawów klinicznych. Bez odpowiednio wczesnej diagnozy i leczenia, utrzymująca się proteinuria może uszkadzać kanaliki nerkowe i śródmiąższ w miarę postępu choroby, ostatecznie prowadząc do niewydolności nerek, co poważnie wpływa na życie, zdrowie, jakość życia i obciążenie ekonomiczne pacjentów.

Wskazuje się, że DN we wczesnym stadium jest odwracalna, a wczesna interwencja może przywrócić uszkodzoną funkcję nerek i zapobiec dalszym uszkodzeniom. Alprostadil może w pewnym stopniu poprawić mikrokrążenie nerkowe i funkcję nerek. Losartan potasowy jest antagonistą receptora angiotensyny II (ARB), który może rozszerzać naczynia włosowate organizmu, zmniejszać ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, a także chronić nerki. Niniejsze badanie miało na celu ocenę skuteczności terapii skojarzonej losartanem potasowym i alprostadilem w leczeniu wczesnej nefropatii cukrzycowej oraz określenie jej wpływu na funkcję nerek.

Jak zaprojektowano badanie skuteczności terapii?

Badanie miało charakter retrospektywny i porównawczy. Włączono do niego 86 pacjentów z rozpoznaną wczesną nefropatią cukrzycową, leczonych w Szpitalu Heji przy Changzhi Medical College od marca 2020 do marca 2023 roku. Pacjentów losowo podzielono na grupę rutynową (terapia alprostadilem, n=43) i grupę interwencyjną (terapia skojarzona alprostadilem i losartanem potasowym, n=43) przy użyciu elektronicznej tabeli grupowania. Badanie uzyskało zatwierdzenie Komisji Etycznej Szpitala Heji, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział.

Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z wczesną DN potwierdzoną badaniem mikroprotein w moczu, pacjentów ze wskazaniami do terapii losartanem potasowym i alprostadilem oraz tych, którzy wyrazili świadomą zgodę po wyjaśnieniu planu leczenia i procedur badawczych. Wykluczono pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ciężkimi infekcjami dróg moczowych, ostrym uszkodzeniem nerek, guzami nerek, ciężkimi infekcjami ogólnoustrojowymi, dysfunkcją immunologiczną oraz przeciwwskazaniami i alergią na stosowane leki.

Grupa rutynowa otrzymywała standardowe leczenie, w tym zalecenia dotyczące aktywności fizycznej (spacery, tai chi), dietę niskocukrową i niskobiałkową, odpowiednie leki hipoglikemizujące w zależności od poziomu glukozy we krwi i insulinooporności, z docelowym poziomem glukozy na czczo <7,0 mmol/L. Wszyscy pacjenci otrzymywali alprostadil w iniekcji (10 μg) dodany do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, podawany dożylnie raz dziennie przez 14 kolejnych dni. Grupa interwencyjna dodatkowo otrzymywała doustnie losartan potasowy w dawce 100 mg raz dziennie przez 14 kolejnych dni. Monitorowano działania niepożądane, takie jak kwasica mleczanowa, reakcje żołądkowo-jelitowe, hipoglikemia i niewydolność nerek.

Skuteczność oceniano na podstawie zmian odpowiednich wskaźników klinicznych po 14 dniach leczenia. Funkcję nerek badano poprzez analizę próbek krwi żylnej pobranych na czczo przed leczeniem i 14 dni po leczeniu, mierząc poziomy azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny w surowicy (SCr) metodą ELISA. Zbierano również 24-godzinne próbki moczu do pomiaru białkomoczu (UP). Wskaźniki zapalne, takie jak białko C-reaktywne (CRP) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), badano metodą immunochemiluminescencji. Monitorowano również występowanie działań niepożądanych, takich jak dyskomfort żołądkowo-jelitowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, zawroty głowy i bóle głowy.

Czy wyniki potwierdzają korzyści terapii skojarzonej?

Wyniki badania wykazały brak istotnych statystycznie różnic w danych klinicznych między obiema grupami. Skuteczność kliniczna w grupie interwencyjnej była znacząco wyższa niż w grupie rutynowej (97,67% vs 86,05%, p<0,05). Przed leczeniem nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w poziomach SCr, BUN i UP między grupami. Po 14 dniach leczenia w obu grupach zaobserwowano obniżenie poziomów SCr, BUN i UP w porównaniu z poziomami przed leczeniem, jednak redukcja była bardziej wyraźna w grupie interwencyjnej (p<0,05). Podobnie, przed terapią nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w poziomach TNF-α i CRP między grupami, ale po 14 dniach terapii poziomy CRP i TNF-α obniżyły się w obu grupach w porównaniu z poziomami przed terapią, co było bardziej wyraźne w grupie interwencyjnej (p<0,05). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między grupami podczas 14-dniowego okresu leczenia.

Wyniki badania pokazały, że terapia skojarzona losartanem potasowym i alprostadilem u pacjentów z wczesną DN znacząco obniżyła poziom wskaźników zapalnych (p<0,05). Inne badania również wykazały, że leczenie pacjentów z wczesną DN alprostadilem w połączeniu z losartanem potasowym znacząco zmniejszyło markery zapalne niezakaźne i poprawiło funkcję nerek. W niniejszym badaniu nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu działań niepożądanych między grupami podczas leczenia (p>0,05), co potwierdza wysokie bezpieczeństwo terapii skojarzonej.

Jak mechanizmy T2DM wpływają na uszkodzenie nerek?

T2DM jest zaburzeniem metabolizmu endokrynnego, związanym z wieloma czynnikami, takimi jak dieta, styl życia, otyłość i dziedziczność. W ostatnich latach jej częstość występowania wzrasta z roku na rok, a w praktyce klinicznej obserwuje się tendencję do występowania u coraz młodszych pacjentów. Pacjenci z T2DM charakteryzują się głównie podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Utrzymujący się wysoki poziom glukozy we krwi wpływa nie tylko na układ endokrynny i metabolizm, ale także na naczynia krwionośne i nerwy pacjentów. Badania wykazały, że częstość występowania powikłań u pacjentów z T2DM jest wysoka, co może uszkadzać różne układy i wiele ważnych narządów organizmu. Częste powikłania wtórne do T2DM obejmują neuropatię obwodową, uszkodzenia dużych i małych naczyń krwionośnych, uszkodzenie nerek i uszkodzenie siatkówki, które są ważnymi przyczynami wpływającymi na zdrowie i jakość życia pacjentów oraz zagrażającymi ich życiu.

Wykazano, że we wczesnym stadium DN, ze względu na silną zdolność kompensacyjną nerek, uszkodzenie nerek może być odwracalne, a trwałe uszkodzenie nerek może zostać zatrzymane, co stanowi ważny moment dla interwencji klinicznej. Dlatego niektórzy badacze sugerują, że wczesna DN jest okresem wykrywania uszkodzenia nerek u pacjentów z cukrzycą, a także ważnym momentem dla interwencji klinicznej w celu odwrócenia uszkodzenia nerek. Alprostadil jest powszechnie stosowanym lekiem chroniącym funkcję nerek w praktyce klinicznej, a jego głównym składnikiem jest prostaglandyna (PG), która jest substancją wazoaktywną. Po zadziałaniu na organizm, głównie rozszerza mikrotętnice, co może zwiększyć zawartość cyklicznego adenozynomonofosforanu w mięśniach gładkich mikrotętnic nerkowych i promować rozszerzenie naczyń, poprawiając w ten sposób mikrokrążenie nerkowe i zwiększając przepływ krwi przez nerki.

Dodatkowo, badanie farmakologiczne wykazało, że głównym aktywnym składnikiem PG w alprostadilu jest PG E1, który jest nośnikiem mikrosfer lipidowych o silnym efekcie ukierunkowanym, i może dostarczać leki do nerki, poprawiać stężenie leku w nerce, a następnie wzmacniać efekt farmakologiczny. Badania kliniczne wykazały, że układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu nerek, a stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II okazało się skuteczne w zapobieganiu występowaniu i progresji DN. W związku z tym, gdy poziom kreatyniny na to pozwala, pacjenci z DN są najczęściej leczeni terapią wspomagającą z użyciem antagonisty receptora angiotensyny II, aby zmniejszyć stopień uszkodzenia nerek i poprawić rokowanie pacjentów.

Czy połączenie losartanu i alprostadilu przynosi dodatkowe korzyści?

W obecnym badaniu, wskaźniki związane z funkcją nerek poprawiły się bardziej znacząco u pacjentów z wczesną DN leczonych losartanem potasowym w połączeniu z alprostadilem w porównaniu z tymi leczonymi samym alprostadilem, sugerując bardziej znaczącą skuteczność kliniczną (p<0,05). Losartan potasowy jest nowym antagonistą receptora angiotensyny II w praktyce klinicznej. Badania potwierdziły, że terapia losartanem potasowym u pacjentów z DN może skutecznie zmniejszyć opór naczyń mikrokrążenia nerkowego, zmniejszyć ciśnienie w naczyniach włosowatych nerek i zwiększyć perfuzję pozostałych nefronów, poprawiając w ten sposób funkcję nerek pacjentów oraz opóźniając wystąpienie i rozwój choroby.

Ponadto, badania wskazały, że jednoczesne podawanie losartanu potasowego i alprostadilu w leczeniu pacjentów z wczesną DN może znacząco poprawić funkcję nerek poprzez zmniejszenie oporu naczyń nerkowych i poprawę mikrokrążenia nerkowego. Na występowanie i progresję DN duży wpływ mają czynniki i mediatory zapalne. Uważa się, że wysoki poziom glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą może powodować zaburzenia metaboliczne i hemodynamiczne. Ponadto, zaburzenia endokrynne i metaboliczne w organizmie mogą stymulować wzrost czynników zapalnych, które mogą oddziaływać na ważne narządy ciała, zwiększając w ten sposób insulinooporność i nasilając uszkodzenie nerek.

Jakie perspektywy otwierają się na dalsze badania?

Ograniczeniem badania jest mała liczebność próby oraz krótki okres obserwacji. W przyszłości grupa badawcza planuje przeprowadzić dalsze badania oparte na rozszerzonej próbie i wydłużonym okresie obserwacji, aby bardziej obiektywnie ocenić zalety i wady proponowanego programu interwencyjnego.

Podsumowując, terapia skojarzona losartanem potasowym i alprostadilem w leczeniu wczesnej nefropatii cukrzycowej może poprawić funkcję nerek i wskaźniki zapalne u pacjentów, wykazując znaczącą skuteczność kliniczną bez zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Ponadto, prezentuje wysokie bezpieczeństwo leczenia.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne na 86 pacjentach z wczesną nefropatią cukrzycową wykazało znaczącą przewagę terapii skojarzonej losartanu potasowego i alprostadilu nad monoterapią alprostadilem. Skuteczność kliniczna w grupie otrzymującej terapię skojarzoną wyniosła 97,67% w porównaniu do 86,05% w grupie kontrolnej. Po 14 dniach leczenia zaobserwowano istotne obniżenie poziomów kreatyniny, azotu mocznikowego i białkomoczu oraz markerów zapalnych (CRP i TNF-α) w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych w przypadku terapii łączonej. Wyniki badania potwierdzają, że wczesna interwencja z zastosowaniem kombinacji obu leków może skutecznie chronić funkcję nerek i hamować postęp nefropatii cukrzycowej, oferując bezpieczną opcję terapeutyczną dla pacjentów z cukrzycą typu 2.