TAS-115: brak istotnych interakcji z CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A

Czy nowy inhibitor multi-kinaz TAS-115 wpływa na metabolizm leków?

TAS-115 (pamufetinib) to doustny inhibitor multi-kinaz działający na MET, VEGFR, PDGFR i CSF1-R, który wykazał obiecującą skuteczność w badaniach fazy 1 i 2 u pacjentów z guzami litymi, mięsakiem kostnym i rakiem prostaty z przerzutami do kości. Badania in vitro ujawniły jednak, że TAS-115 hamuje izoenzymy CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A, co potencjalnie mogło prowadzić do klinicznie istotnych interakcji lekowych przy maksymalnej dawce klinicznej 250 mg/dobę.

W odpowiedzi na te obawy przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne z udziałem 18 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, u których wyczerpały się standardowe opcje terapeutyczne. Badanie miało dwa cele: ocenę wpływu TAS-115 na farmakokinetykę substratów markerowych dla CYP2C8 (pioglitazon), CYP2C9 (losartan) i CYP3A (midazolam) oraz długoterminową ocenę bezpieczeństwa i skuteczności leku.

Jak zaprojektowano badanie interakcji lekowych?

Badanie składało się z dwóch faz: okresu oceny interakcji lekowych (DDI) i okresu ciągłego podawania. W fazie DDI pacjenci otrzymywali pojedyncze dawki leków markerowych przed i podczas wielokrotnego podawania TAS-115. Pioglitazon (15 mg) podawano w dniu -3 i dniu 4, natomiast koktajl losartanu (25 mg) i midazolamu (2,5 mg) w dniu -2 i dniu 5.

TAS-115 podawano w dawce 250 mg raz dziennie przez 5 kolejnych dni (dzień 1-5), co pozwoliło na osiągnięcie stanu stacjonarnego i zmaksymalizowanie efektu hamowania czasowo-zależnego na CYP3A. Wybór dnia 5 do podania midazolamu był celowy – symulacje z wykorzystaniem modelu fizjologicznego potwierdziły, że po 5 dniach podawania TAS-115 hamowanie CYP3A w jelitach i wątrobie osiąga maksimum.

Pacjenci, którzy ukończyli fazę DDI i wyrazili chęć kontynuacji, przechodzili do fazy długoterminowej, w której otrzymywali TAS-115 w schemacie 5 dni podawania i 2 dni przerwy w 21-dniowych cyklach, aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jakie zmiany farmakokinetyczne zaobserwowano?

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że współpodanie TAS-115 miało minimalny wpływ na ekspozycję systemową badanych substratów. Dla pioglitazonu (substrat CYP2C8) zaobserwowano niewielki wzrost Cmax o 24% (GMR=1,24; 90% CI: 1,05-1,47), podczas gdy AUClast i AUCinf wzrosły odpowiednio o 8% i 1%. Mimo że górna granica 90% CI dla Cmax przekroczyła próg braku efektu (0,8-1,25), wzrost ten nie był uważany za klinicznie istotny – nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z pioglitazonem podczas kojarzenia z TAS-115.

W przypadku losartanu (substrat CYP2C9) odnotowano marginalne zwiększenie Cmax, AUClast i AUCinf odpowiednio o 5%, 9% i 11%. Chociaż górne granice 90% CI nieznacznie przekraczały wartość 1,25, oszacowania punktowe były znacznie poniżej progu dla słabych inhibitorów, co wskazuje na brak istotnej interakcji między TAS-115 a substratami CYP2C9.

Najbardziej uspokajające wyniki uzyskano dla midazolamu (substrat CYP3A). Współpodanie z TAS-115 nie wpłynęło na jego farmakokinetykę – 90% CI dla GMR Cmax, AUClast i AUCinf mieściły się w granicach braku efektu. Co więcej, stosunek metabolit-do-prekursor dla 1′-hydroksymidazolamu pozostał niezmieniony, co potwierdza brak wpływu na metabolizm zależny od CYP3A.

Stężenia TAS-115 osiągnęły stan quasi-równowagi już w dniu 4, ze średnimi stężeniami dolinkowymi wynoszącymi 575,8 ng/ml (dzień 2), 834,5 ng/ml (dzień 4) i 881,6 ng/ml (dzień 5).

Jaki był profil bezpieczeństwa TAS-115?

W okresie oceny interakcji lekowych 83,3% pacjentów zgłosiło działania niepożądane związane z leczeniem (TEAEs). Zdarzenia stopnia ≥3 wystąpiły jedynie u dwóch pacjentów (11,1%): niedokrwistość i zwiększenie lipazy. Tylko niedokrwistość była potencjalnie związana z TAS-115. Co istotne, w tym okresie nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), zgonów ani zdarzeń prowadzących do przerwania, redukcji lub wstrzymania leczenia.

W okresie ciągłego podawania wszyscy pacjenci (100%) doświadczyli TEAEs. Najczęstsze obejmowały: zwiększenie AST (55,6%), niedokrwistość (33,3%), zwiększenie ALT (33,3%), wzrost kinazy kreatynowej (27,8%), biegunkę (22,2%), obrzęki (22,2%), zmniejszenie liczby płytek krwi (22,2%), kaszel (22,2%) i wysypkę (22,2%). Zdarzenia stopnia ≥3 wystąpiły u 44,4% pacjentów, głównie niedokrwistość i zwiększenie gamma-glutamylotransferazy.

Pięciu pacjentów (27,8%) doświadczyło SAEs, w tym tamponada serca, niedrożność jelit, wymioty, krwotok z guza i wysypka plamisto-grudkowa. Wymioty i wysypka były związane z TAS-115. Jeden pacjent przerwał leczenie z powodu wysypki stopnia 3, która ustąpiła po odstawieniu leku. Dziesięciu pacjentów (55,6%) wymagało przerwy w dawkowaniu, a jeden (5,6%) redukcji dawki z powodu działań niepożądanych związanych z TAS-115.

Czy TAS-115 wykazał aktywność przeciwnowotworową?

Szesnastu z 18 pacjentów było ocenialnych pod względem skuteczności. Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 6,3% (95% CI: 0,2-30,2%), a wskaźnik kontroli choroby (DCR) 37,5% (95% CI: 15,2-64,6%). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 2,1 miesiąca (95% CI: 1,6-4,0).

Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano w podgrupie czterech pacjentów z mięsakiem kostnym, mimo że liczebność tej grupy była ograniczona. ORR wyniósł 25,0% (95% CI: 0,6-80,6%), DCR 50,0% (95% CI: 6,8-93,2%), mediana PFS 7,0 miesięcy (95% CI: 3,2 – nie oszacowano), a mediana całkowitego przeżycia (OS) 13,8 miesiąca (95% CI: 11,1 – nie oszacowano).

Jeden pacjent z mięsakiem kostnym z przerzutami w obu płucach kontynuował leczenie przez 27 miesięcy, osiągając stabilizację choroby (SD). Dłuższe okresy leczenia w podgrupie z mięsakiem kostnym w porównaniu z całą populacją pacjentów sugerują potencjalną skuteczność TAS-115 w tej trudnej do leczenia grupie chorych.

Co wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Badanie dostarcza ważnych dowodów, że TAS-115 ma ograniczony wpływ na interakcje lekowe mediowane przez CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8. Mimo że badania in vitro sugerowały potencjalne ryzyko DDI, rzeczywisty wpływ kliniczny okazał się minimalny. Obserwowany 24% wzrost Cmax pioglitazonu nie wiązał się z żadnymi działaniami niepożądanymi, a zmiany w AUC były pomijalnie małe.

„Nasze odkrycia dostarczają dowodów, że skuteczność i bezpieczeństwo TAS-115 mogą być maksymalizowane nawet w połączeniu z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy CYP” – podkreślają autorzy badania.

Dla onkologów oznacza to możliwość włączania TAS-115 do schematów terapeutycznych zawierających leki metabolizowane przez CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A bez konieczności intensywnego monitorowania farmakokinetycznego. Jest to szczególnie istotne w kontekście politerapii u pacjentów onkologicznych, którzy często przyjmują wiele leków jednocześnie.

Projekt badania, który łączył ocenę DDI z długoterminowym podawaniem leku, stanowi wartościowy przykład protokołu klinicznego minimalizującego obciążenie pacjentów przy jednoczesnym zapewnieniu potencjalnych korzyści klinicznych. Pacjenci, którzy ukończyli fazę DDI, mogli kontynuować leczenie, jeśli wyrazili taką chęć i spełniali kryteria włączenia.

Jakie są główne wnioski z tego badania?

TAS-115 w dawce 250 mg/dobę wykazał minimalny wpływ na farmakokinetykę substratów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A, z klinicznie nieistotnymi zmianami parametrów PK. Lek był dobrze tolerowany u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, z przewidywalnym i możliwym do opanowania profilem bezpieczeństwa. Szczególnie obiecujące wyniki obserwowano u pacjentów z mięsakiem kostnym, mimo ograniczonej liczebności tej podgrupy – mediana PFS wyniosła 7 miesięcy, a jeden pacjent kontynuował leczenie przez 27 miesięcy. Wyniki potwierdzają, że TAS-115 można bezpiecznie łączyć z lekami metabolizowanymi przez badane izoenzymy CYP, co otwiera możliwości jego stosowania w politerapii onkologicznej bez potrzeby szczególnego monitorowania interakcji lekowych.